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商品名稱:哈藥生物注射用鹽酸吉西他濱

批準文號:國藥準字21393180H

功能主治:本品可用于治療以下疾�。骸�局部晚期或已轉(zhuǎn)移的非小細胞肺癌；—局部晚期或已轉(zhuǎn)移的胰腺癌；—吉西他濱與紫杉醇聯(lián)合，可用于治療經(jīng)輔助／新輔助化療后復發(fā)，不能切除的、局部復發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。除非臨床上有禁忌，否則既往化療中應使用過葸環(huán)類抗生素。

用法用量:本品應在有經(jīng)驗的腫瘤學專家指導下使用。建議參考已有臨床試驗資料(見【臨床試驗】)，根據(jù)臨床個體情況調(diào)節(jié)用量。劑量成人：非小細胞肺癌單藥治療：吉西他濱的推薦劑量為1000mg／m2，靜脈滴注30分鐘。每周給藥1次，治療3周后休息1周。重復上述的4周治療周期。根據(jù)患者對吉西他濱的耐受性可考慮在每個治療周期或一個治療周期內(nèi)降低劑量。聯(lián)合治療：吉西他濱與順鉑聯(lián)合治療有兩種治療方案：3周療法和4周療法。3周療法：吉西他濱的推薦劑量為1250mg／m2，靜脈滴注30分鐘。每21天治療周期的第1天和第8天給藥。根據(jù)患者對吉西他濱的耐受性可考慮在每個治療周期或一個治療周期內(nèi)降低劑量。4周療法：吉西他濱的推薦劑量為1000mg／m2，靜脈滴注30分鐘。每28天治療周期的第l天、第8天和第15天給藥。根據(jù)患者對吉西他濱的耐受性可考慮在每個治療周期或一個治療周期內(nèi)降低劑量。胰腺癌吉西他濱推薦劑量為1000mg／m2，靜脈滴注30分鐘。每周1次，連續(xù)7周，隨后休息1周。隨后的治療周期改為4周療法：每周1次給藥，連續(xù)治療3周，隨后休息l周。根據(jù)患者對吉西他濱的耐受性可考慮在每個治療周期或一個治療周期內(nèi)降低劑量。乳腺癌推薦吉西他濱與紫杉醇聯(lián)合給藥。在每2l天治療周期的第1天給予紫杉醇(175mg／m2)，靜脈滴注約3小時，隨后在第1天和第8天給予吉西他濱(1250mg／m2)，靜脈滴注30分鐘。根據(jù)患者對吉西他濱的耐受性可考慮在每個治療周期或一個治療周期內(nèi)降低劑量。在接受吉西他濱+紫杉醇聯(lián)合化療之前，患者的粒細胞絕對計數(shù)應至少為1，500(x106／l)。毒性監(jiān)測和根據(jù)毒性進行的劑量調(diào)整因非血液毒性進行的劑量調(diào)整使用吉西他濱的患者應定期進行肝、腎功能的臨床常規(guī)檢查，以檢測是否發(fā)生非血液學毒性。根據(jù)患者對吉西他濱的耐受性可考慮在每個治療周期或一個治療周期內(nèi)降低劑量。通常，對于除惡心／嘔吐外的嚴重(3或4級)的非血液學毒性，應停止吉西他濱治療或由醫(yī)生判斷減量治療。根據(jù)臨床醫(yī)生的意見可考慮停止治療直至毒性反應消失。對于順鉑、卡鉑和紫杉醇在聯(lián)合給藥時的劑量調(diào)整，請參照相關產(chǎn)品的說明書。因血液學毒性進行的劑量調(diào)整治療周期開始對于所有適應癥，每次使用吉西他濱前，必須對患者進行血小板和粒細胞計數(shù)檢查。在每個治療周期開始前，患者的粒細胞絕對計數(shù)應不少于l，500(×106／L)，且血小板計數(shù)需達到100，000(×106／L)。治療周期內(nèi)治療周期內(nèi)吉西他濱的劑量調(diào)整應該根據(jù)下面的表格進行：*在該治療周期內(nèi)，在粒細胞絕對計數(shù)未恢復到至少500（×106/L），血小板計數(shù)未恢復到至少50,000（×106/L）時，不能恢復治療。*在治療周期內(nèi)不能恢復治療。下一周期的第1天，若患者粒細胞絕對計數(shù)達到至少1,500（×106/L），血小板計數(shù)達到100,000（×106/L），可開始治療。對于所有適應癥，按血液學毒性對相繼的下一治療周期進行的劑量調(diào)整出現(xiàn)下列血液學毒性時，吉西他濱的劑量應當減少至最初治療周期使用劑量的75%�！ち＜毎�絕對計數(shù)

通用名稱：
注射用鹽酸吉西他濱

功能主治：
?本品可用于治療以下疾病：
—局部晚期或已轉(zhuǎn)移的非小細胞肺癌；
—局部晚期或已轉(zhuǎn)移的胰腺癌；
—吉西他濱與紫杉醇聯(lián)合，可用于治療經(jīng)輔助／新輔助化療后復發(fā)，不能切除的、局部復發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。除非臨床上有禁忌，否則既往化療中應使用過葸環(huán)類抗生素。

用法用量：
本品應在有經(jīng)驗的腫瘤學專家指導下使用。建議參考已有臨床試驗資料(見【臨床試驗】)，根據(jù)臨床個體情況調(diào)節(jié)用量。
劑量
成人：
非小細胞肺癌
單藥治療：
吉西他濱的推薦劑量為1000mg／m2，靜脈滴注30分鐘。每周給藥1次，治療3周后休息1周。重復上述的4周治療周期。根據(jù)患者對吉西他濱的耐受性可考慮在每個治療周期或一個治療周期內(nèi)降低劑量。
聯(lián)合治療：
吉西他濱與順鉑聯(lián)合治療有兩種治療方案：3周療法和4周療法。
3周療法：吉西他濱的推薦劑量為1250mg／m2，靜脈滴注30分鐘。每21天治療周期的第1天和第8天給藥。根據(jù)患者對吉西他濱的耐受性可考慮在每個治療周期或一個治療周期內(nèi)降低劑量。
4周療法：吉西他濱的推薦劑量為1000mg／m2，靜脈滴注30分鐘。每28天治療周期的第l天、第8天和第15天給藥。根據(jù)患者對吉西他濱的耐受性可考慮在每個治療周期或一個治療周期內(nèi)降低劑量。
胰腺癌
吉西他濱推薦劑量為1000mg／m2，靜脈滴注30分鐘。每周1次，連續(xù)7周，隨后休息1周。
隨后的治療周期改為4周療法：每周1次給藥，連續(xù)治療3周，隨后休息l周。根據(jù)患者對吉西他濱的耐受性可考慮在每個治療周期或一個治療周期內(nèi)降低劑量。
乳腺癌
推薦吉西他濱與紫杉醇聯(lián)合給藥。在每2l天治療周期的第1天給予紫杉醇(175mg／m2)，靜脈滴注約3小時，隨后在第1天和第8天給予吉西他濱(1250mg／m2)，靜脈滴注30分鐘。根據(jù)患者對吉西他濱的耐受性可考慮在每個治療周期或一個治療周期內(nèi)降低劑量。在接受吉西他濱+紫杉醇聯(lián)合化療之前，患者的粒細胞絕對計數(shù)應至少為1，500(x106／l)。
毒性監(jiān)測和根據(jù)毒性進行的劑量調(diào)整
因非血液毒性進行的劑量調(diào)整
使用吉西他濱的患者應定期進行肝、腎功能的臨床常規(guī)檢查，以檢測是否發(fā)生非血液學毒性。根據(jù)患者對吉西他濱的耐受性可考慮在每個治療周期或一個治療周期內(nèi)降低劑量。通常，對于除惡心／嘔吐外的嚴重(3或4級)的非血液學毒性，應停止吉西他濱治療或由醫(yī)生判斷減量治療。根據(jù)臨床醫(yī)生的意見可考慮停止治療直至毒性反應消失。
對于順鉑、卡鉑和紫杉醇在聯(lián)合給藥時的劑量調(diào)整，請參照相關產(chǎn)品的說明書。
因血液學毒性進行的劑量調(diào)整
治療周期開始
對于所有適應癥，每次使用吉西他濱前，必須對患者進行血小板和粒細胞計數(shù)檢查。在每個治療周期開始前，患者的粒細胞絕對計數(shù)應不少于l，500(×106／L)，且血小板計數(shù)需達到100，000(×106／L)。治療周期內(nèi)
治療周期內(nèi)吉西他濱的劑量調(diào)整應該根據(jù)下面的表格進行：

*在該治療周期內(nèi)，在粒細胞絕對計數(shù)未恢復到至少500（×106/L），血小板計數(shù)未恢復到至少50,000（×106/L）時，不能恢復治療。

*在治療周期內(nèi)不能恢復治療。下一周期的第1天，若患者粒細胞絕對計數(shù)達到至少1,500（×106/L），血小板計數(shù)達到100,000（×106/L），可開始治療。
對于所有適應癥，按血液學毒性對相繼的下一治療周期進行的劑量調(diào)整
出現(xiàn)下列血液學毒性時，吉西他濱的劑量應當減少至最初治療周期使用劑量的75%。
·粒細胞絕對計數(shù)<500×lO6/l持續(xù)5天以上
·粒細胞絕對計數(shù)<100×lO6/l持續(xù)3天以上
·發(fā)熱性中性粒細胞減少癥
·血小板<25，000×106/l
·由于毒性治療周期延遲一周以上。
給藥方法
吉西他濱在輸液期間耐受性很好，給藥方便。如果發(fā)生外滲，應立即停止輸液，更換血管重新開始輸液。給藥后應對患者進行密切觀察。若發(fā)生非靜脈途徑給藥，必須立即停止給藥。
制備、處置和其它操作特別注意事項
操作
制備和處置輸液時，必須閱讀細胞抑制劑的常規(guī)操作安全注意事項。應在安全箱中處理輸液，穿著防護服和佩戴防護手套。如果沒有安全箱還應佩戴防護面罩和防護眼鏡。
如果所制備溶液與眼睛接觸，可能引起嚴重的刺激，應立即用水徹底沖洗眼睛。如果持續(xù)刺激，應咨詢醫(yī)生。如果溶液濺到皮膚上，應用水徹底沖洗。
重新溶解(和進一步稀釋，如適用)操作指導
濃度為9mg／mL(0.9％)的氯化鈉注射液(不含防腐劑)是唯一被允許用于重新溶解吉西他濱無菌粉末的溶液。根據(jù)藥物的溶解性，重新溶解后吉西他濱濃度不應超過40mg／ml。如果重新溶解溶液濃度大于40mg／ml，可能會導致藥物溶解不完全，應該避免。
1．重新溶解及進一步稀釋靜脈滴注用吉西他濱時應無菌操作。
2．重新溶解時，將5ml濃度為9mg／ml(0.9％)的無菌無防腐劑的氯化鈉注射液加入到200mg規(guī)格的小瓶中或?qū)?5ml濃度為9mg／ml(0.9％)的無菌無防腐劑的氯化鈉注射液加入到1000mg規(guī)格的小瓶中。重新溶解后溶液的總體積分別是5.26ml(200mg規(guī)格)或26.3ml(1000mg規(guī)格)。溶解后得到吉西他濱的濃度是38mg／ml，計算時包括了凍干粉的排水體積。震搖至溶解。可以用9mg／ml(O．9％)無菌無防腐劑的氯化鈉注射液進一步稀釋。重新溶解的溶液是澄清無色至淡黃色的液體。
3．注射用藥品溶液在使用前需檢查是否存在不溶性顆粒物和是否褪色。如果發(fā)現(xiàn)有顆粒物，則不能使用。
任何未使用過的產(chǎn)品或廢棄物都應根據(jù)當?shù)匾�求處置�?br/>特殊人群
腎或肝損傷患者
對于肝或腎功能不全的患者，應當慎用吉西他濱，因為關于這類患者的臨床研究資料還不夠充分，尚不能據(jù)此得出明確的推薦劑量(見【注意事項】和【藥代動力學】

不良反應：
臨床研究資料
血液和淋巴系統(tǒng)：
由于吉西他濱是一種骨髓抑制劑，貧血、白細胞減少癥和血小板減少癥都有可能出現(xiàn)在給予吉西他濱治療之后。發(fā)熱性中性粒細胞減少癥也常有報告。
胃腸系統(tǒng)：
肝功能異常非常常見，但是往往只是輕度和非進展性的，因肝功能異常而導致治療終止的情況罕見。
惡心和惡心伴有嘔吐非常常見。極少需要減少藥物劑量，并且很容易用抗嘔吐藥物控制。
腹瀉和口腔炎也經(jīng)常被報告。
生殖-泌尿系統(tǒng)：
輕度蛋白尿和血尿非常常見。
皮膚和附屬器官：
皮疹非常常見，且經(jīng)常與搔癢相關。皮疹通常是輕度的。脫發(fā)(通常是輕度脫發(fā))也常有報告。
呼吸系統(tǒng)：
呼吸困難常有報告。靜脈滴注吉西他濱后發(fā)生支氣管痙攣的報告不多。如果已知患者對吉西他濱高度過敏就不應該再給予此藥。
目前有關間質(zhì)性肺炎的報告不多。
全身：
流感樣癥狀非常常見。發(fā)熱、頭痛、寒戰(zhàn)、肌痛、乏力和厭食都是最常見的癥狀�？人�、鼻炎、不適和出汗也常有報告。發(fā)熱和乏力也常常是單獨出現(xiàn)的癥狀。
超敏性：嚴重過敏反應的報告非常罕見。
放射毒性已有報告(見【藥物相互作用】)。
亦常見嗜睡的不良反應報道。
心血管系統(tǒng)：
水腫／周圍性水腫的報告非常常見。少數(shù)病例報告出現(xiàn)了低血壓。有的研究報告有心肌梗塞。
上市后資料
呼吸系統(tǒng)：
與吉西他濱治療相關的肺部癥狀或者嚴重肺部癥狀(如肺水腫、間質(zhì)性肺炎或成人呼吸窘迫綜合征(ARDS))報告很少。這些肺部癥狀的病因目前尚不清楚。一旦發(fā)生，應考慮停用吉西他濱。早期采用支持治療措施可能有助于緩解病情。
生殖-泌尿系統(tǒng)：
在接受吉西他濱治療的患者中，很少出現(xiàn)類似溶血性尿毒癥綜合征(HUS)的臨床表現(xiàn)。若有微血管性溶血性貧血的表現(xiàn)，如伴血小板減少癥的血色素迅速下降，血清膽紅素水平、肌酐水平、尿素氮或乳酸脫氫酶水平升高，應立即停藥。即使停藥，患者的腎功能損傷也可能為不可逆的，因此應該給予透析治療。
心血管系統(tǒng)：
心衰的報告非常罕見。曾有過心律失常，特別是室上性心律失常的報告。
血管：
與外周性血管炎和壞疽相關的臨床表現(xiàn)報告非常罕見。
皮膚和附屬器官：
嚴重的皮膚反應，包括剝脫性皮炎和大皰性皮疹的報告非常罕見。
有報告經(jīng)連續(xù)的放射治療和吉西他濱治療后，在以前放療過的部位出現(xiàn)嚴重的皮膚和皮肌炎類型的肌肉病征。
肝膽系統(tǒng)：
肝功能指標增加，包括谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）、堿性磷酸酶和膽紅素水平的升高的報告罕見。
損傷、中毒和病程中出現(xiàn)的并發(fā)癥：
曾有過放射記憶反應的報告。

禁忌：
—對吉西他濱或任何輔料高度過敏的患者
—吉西他濱與放射治療同時聯(lián)合應用(由于輻射敏化和發(fā)生嚴重肺及食道纖維樣變性的危險)。
—在嚴重腎功能不全的患者中聯(lián)合應用吉西他濱與順鉑。

注意事項：
延長輸液時間和增加給藥頻率都可能增加毒性。
血液學毒性
吉西他濱可能引起骨髓功能抑制，應用后可出現(xiàn)白細胞減少、血小板減少和貧血。
患者在每次接受吉西他濱治療前，必須監(jiān)測血小板、白細胞、粒細胞計數(shù)。當證實有藥物引起的骨髓抑制時，應暫停化療或修改治療方案(見【用法用量】)。然而，骨髓抑制持續(xù)時間短，通常不需降低劑量，很少有停止治療情況發(fā)生。
停用吉西他濱后，外周血細胞計數(shù)可能繼續(xù)下降。骨髓功能受損的患者，用藥應當謹慎。與其它的抗腫瘤藥物配伍進行聯(lián)合或序貫化療時，應考慮對骨髓抑制作用的蓄積。
肝功能不全
給已經(jīng)出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移的患者或既往有肝炎、酗酒或肝硬化病史的患者使用吉西他濱，可能會導致潛在肝功能不全惡化。
應定期對患者進行腎和肝功能(包括病毒學檢查)的實驗室評價。
由于沒有從臨床研究中獲得關于這些患者群明確劑量推薦的充分信息，因此，對于有肝功能不全或腎功能損傷的患者，應該慎用吉西他濱，因為關于這類患者的臨床研究資料還不夠充分，尚不能據(jù)此得出明確的推薦劑量。(見【用法用量】)。
同步放化療
同步放化療(放化療一起應用或者不同治療間的間隔≤7天)：已報告有毒性反應發(fā)生(詳細信息和推薦劑量見【藥物相互作用】)。
放療的同時給予l000mg/m2的吉西他濱可導致嚴重的肺或食管病變。
如果吉西他濱與放射治療連續(xù)給予，由于嚴重輻射敏化的可能性，吉西他濱化療與放射治療的間隔至少4周。如果患者情況允許可縮短間隔時間。
活疫苗
不推薦接受吉西他濱治療的患者使用黃熱病疫苗和其它減毒活疫苗(見【藥物相互作用】)。
心血管系統(tǒng)
由于吉西他濱可引起心臟和／或心血管病癥，因此具有心血管疾患病史的患者使用吉西他濱時要特別謹慎。
肺
與吉西他濱治療相關的肺部癥狀，有時甚至是嚴重肺部癥狀(如肺水腫、間質(zhì)性肺炎或成人呼吸窘迫綜合征(ARDS))有所報告。這些癥狀的病因尚不清楚。一旦發(fā)生，應考慮停用吉西他濱。早期采用支持治療措施可能有助于緩解病情。
腎臟
在使用吉西他濱的患者中少見有類似溶血性尿毒癥綜合征(HUS)的臨床表現(xiàn)(見【不良反應】)。若有微血管病性溶血性貧血的表現(xiàn)，如伴血小板減少癥的血色素迅速下降，血清膽紅素、肌酐、尿素氮、乳酸脫氫酶上升，應立即停藥。停藥后，患者腎功能損傷可能為不可逆的，應給予透析治療。
生育能力
在對生育能力進行的研究中發(fā)現(xiàn)，吉西他濱可引起雄性小鼠精子生成過少(請見臨床前安全性數(shù)據(jù))。因此，要告知接受吉西他濱治療的男性，在治療期間和治療后6個月不要生育，而且由于吉西他濱治療可能引起不育，因此應告知男性治療前保存精子。
鈉
規(guī)格為200mg／瓶的吉西他濱中含有鈉3.5mg(<1mmol），患者應考慮控制鈉攝入。
規(guī)格為1000mg／瓶的吉西他濱中含有鈉17．5mg(<1mmol），患者應考慮控制鈉攝入。
對駕駛和操縱機械的影響
尚未進行關于吉西他濱對駕駛和操縱機械影響的研究。但已有報告顯示吉西他濱可引起輕到中度困倦，特別是在用藥期間飲用酒精類飲料。因此患者在此期間必須禁止駕駛和操縱機器，直到鑒定已不再倦怠。
不相容性
除了[制備處置操作特別注意事項]中規(guī)定的藥品外，本品不得和其它藥品混合。

成份：
【化學名稱】(+)2’-脫氧-2’，2’-二氟胞嘧啶鹽酸鹽
【分子式】C9H12ClF2N3O4
【分子量】299．66
【注射劑輔料】甘露醇、醋酸鈉

性狀：
本品為白色疏松塊狀物

孕婦及哺乳期婦女用藥：
妊娠
尚未有足夠的數(shù)據(jù)確立吉西他濱在妊娠婦女中的安全性。動物實驗表明具有生殖毒性(見臨床前安全性數(shù)據(jù))。根據(jù)動物實驗結(jié)果和吉西他濱作用機制，妊娠期婦女應避免應用吉西他濱，除非有明確的必要性。應告知女性在吉西他濱治療期間避免妊娠，一旦懷孕，應立即通知其主治醫(yī)生。
哺乳期
尚不明確吉西他濱是否可從乳汁分泌，其對哺乳期幼兒的不良反應不能排除。在接受吉西他濱治療期間必須停止哺乳。
生育能力
在對生育能力進行的研究中發(fā)現(xiàn)，吉西他濱可引起雄性小鼠精子生成過少(見臨床前安全性數(shù)據(jù))。因此，要告知接受吉西他濱治療的男性，在治療期間和治療后6個月不要生育，而且，由于吉西他濱治療可能引起不育，因此應告知男性治療前保存精子。

兒童用藥：
由于沒有充分的的數(shù)據(jù)支持兒童用藥的有效性及安全性，因此不推薦將吉西他濱用于18歲以下的兒童。

老年用藥：
年齡在65歲以上的患者對吉西他濱的耐受性良好，除了對所有患者推薦的劑量調(diào)整外，沒有證據(jù)顯示有必要對老年患者進行特別的劑量調(diào)整。

藥物相互作用：
未進行特別的相互作用研究。(見【藥代動力學】)
放射治療
同步放化療(放化療同時應用或者不同治療間的間隔≤7天)-與這種多學科綜合治療有關的毒性取決于許多不同的因素，其中包括吉西他濱的劑量、吉西他濱的給藥頻率、放射治療的劑量、放療采用的技術(shù)、靶組織和靶體積等。臨床前研究和臨床研究顯示，吉西他濱具有放療增敏作用。在一單項研究中，非小細胞肺癌患者在連續(xù)6周內(nèi)同時接受劑量為1，000mg／m2的吉西他濱治療和胸部治療性放療，觀察到患者出現(xiàn)嚴重的、具有潛在致命性的粘膜炎，特別是食道炎和肺炎，正在接受大劑量放療的患者尤其如此[中位放療體積(mediantreatmentvolumes)4，795cm3]。此后進行的研究表明，在了解可預測毒性的情況下，進
行放療的同時給予相對低劑量的吉西他濱治療是可行的。例如在一項非小細胞肺癌II期臨床研究中，在6周的時間里同時給予了劑量為66Gy的胸部放療、吉西他濱(600mg／m2，4次)和順鉑(80mg／m2，2次)聯(lián)合治療。目前尚未在全部腫瘤類型中確定用吉西他濱與放療同時應用的最佳安全治療方案。
非同步放化療(間隔>7天)-數(shù)據(jù)分析顯示，在放療前后7天以上的時間里應用吉西他濱治療，不會使毒性增加，但可能出現(xiàn)放射記憶反應。研究資料顯示，吉西他濱治療應在放療急性反應好轉(zhuǎn)以后或者放療結(jié)束至少1周之后才能進行。
目前已有靶組織出現(xiàn)放射損傷的報告(如食道炎、大腸炎和肺炎)，這些損傷與患者放療時同時或不同時應用的吉西他濱相關。
其他
由于存在引起全身性并可能是致命性疾病的風險，因此，不推薦使用黃熱病疫苗和其它減毒活疫苗，特別是對免疫抑制患者。

藥理作用：
藥理作用
作用機制：
細胞代謝和作用機制：吉西他濱(dFdC)為嘧啶類抗代謝物，在細胞內(nèi)經(jīng)核苷激酶的作用被代謝為具有活性的二磷酸(dFdCDP，)及三磷酸核苷(dFdCTP)。dFdCDP和dFdCTP通過兩種作用機制抑制DNA合成，從而實現(xiàn)吉西他濱的細胞毒作用。首先，dFdCDP抑制核苷酸還原酶的活性，致使合成DNA所必需的三磷酸脫氧核苷(dCTP)的生成受到抑制。其次，dFdCTP與dCTP競爭摻入至DNA鏈中(自增強作用)。同樣，少量的吉西他濱還可以摻入RNA分子中。因此，細胞內(nèi)dCTP濃度降低更加有利于dFdCTP摻入到DNA鏈中。DNA聚合酶ε不能去除摻入的吉西他濱及修復已形成的DNA鏈。吉西他濱摻入DNA鏈后，延伸的DNA鏈中就增加了一
個核苷酸。這個增加的核苷酸可以完全抑制DNA鏈的進一步合成(隱蔽鏈終止)。吉西他濱摻入DNA鏈后引起細胞凋亡。
對培養(yǎng)細胞的細胞毒活性：
吉西他濱對各種培養(yǎng)的人及鼠腫瘤細胞有明顯的細胞毒活性。其作用具有細胞周期特異性，即吉西他濱主要作用于DNA合成期(S-期)的細胞，在一定的條件下，可以阻止G1期／S期交接點的細胞進展。在體外，吉西他濱的細胞毒作用取決于濃度和時間。
動物模型中抗瘤活性的研究：
在腫瘤動物模型的研究中發(fā)現(xiàn)吉西他濱的抗腫瘤活性與給藥的方式有關。每天給藥的方法會導致動物死亡率很高，而抗腫瘤活性很低。當用每3—4天給藥一次的方法，吉西他濱在非致死劑量時對小鼠的多種腫瘤均有很好的抗腫瘤活性。
毒理作用
在鼠及犬為期6個月的重復劑量研究中，主要發(fā)現(xiàn)有可逆的劑量依賴性的造血功能的抑制。
遺傳毒性
在體外突變實驗和體內(nèi)骨髓微核試驗中發(fā)現(xiàn)，吉西他濱可致突變。尚未進行評價致癌可能性的長期動物研究。
在生育能力研究中發(fā)現(xiàn)，吉西他濱可以引起雄性小鼠可逆性精子發(fā)生過少。尚未發(fā)現(xiàn)對雌性動物的生育能力有影響。
動物試驗表明吉西他濱具有生殖毒性，如導致新生動物的生理缺陷或?qū)ε咛セ蛱�兒發(fā)育、妊娠過程或圍產(chǎn)期及產(chǎn)后期的其他影響等。

藥物過量：
尚無已知的針對吉西他濱過量的解毒劑。在I期研究中有幾例患者接受每2周單次給予吉西他濱靜脈滴注5700mg／m2，輸注時間30分鐘以上，觀察的主要毒性包括骨髓抑制、感覺異常和嚴重皮疹等。臨床一旦懷疑有過量情況，應對血液學指標進行適當?shù)谋O(jiān)測，必要時對患者進行支持治療。

臨床試驗：
以下主要來自國外臨床研究資料。
非小細胞肺癌（NSCLC）：
兩項隨機臨床研究(共657例患者)結(jié)果支持應用吉西他濱聯(lián)合順鉑一線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌。
吉西他濱聯(lián)合順鉑對比順鉑：第一項在歐洲、美國、加拿人進行的臨床研究，共治療了522例不能手術(shù)的IIIA、IIIB、IV期非小細胞肺癌患者。吉西他濱1000mg／m2，第1，8，15天給藥；順鉑100mg／m2，第1天給藥，每28天為一周期；單藥順鉑為1O0mg/m2，第l天給藥，每28天為一周期。主要的觀察終點為生存�；颊叩那闆r見表1。兩組患者的組織學分布不平衡，順鉑組有48％而吉西他濱組37％的患者為腺癌。
Kaplan—Meier生存曲線見圖1。吉西他濱聯(lián)合順鉑對比單藥順鉑，中位生存時間是9．0個月對比7．6個月(Logrankp=0．008，雙側(cè)檢驗)，中位疾病進展時間是5．2月對比3．7月(Logrankp=0．009，雙側(cè)檢驗)。吉西他濱聯(lián)合順鉑與順鉑單藥組的客觀緩解率為26％對比10％(Fisher’精確檢驗，p<0．0001，雙側(cè)檢驗)。兩組間疾病緩解持續(xù)時間無差異。
吉西他濱聯(lián)合順鉑對比依托泊苷聯(lián)合順鉑：第二項多中心、隨機臨床研究治療了135例IIIB或IV期NSCLC患者。吉西他濱1250mg/m2，第l、8天；順鉑100mg／m2，第1天，每21天為一周期或依托泊苷100mg／m2I．V．，第1，2，3天；順鉑100mg／m2，第l天，每21天為一周期(見表1)。
兩組間生存期無顯著差異(Logrank，p=O．18，雙側(cè)檢驗)。吉西他濱聯(lián)合順鉑組的中位生存時間為8．7個月，依托泊苷聯(lián)合順鉑組為7．0個月，中位疾病進展時間為5．O個月對比4．1個月(Logrank，p=0．015，雙側(cè)檢驗)，客觀緩解率為33％對比14％(Fisher’精確檢驗，p=O．01，雙側(cè)檢驗)。
生活質(zhì)量（QOL）：生活質(zhì)量是這兩項臨床研究的次要研究終點。在吉西他濱聯(lián)合順鉑對比順鉑的研究中，應用癌癥治療功能評價量表(FACT—L)進行QOL評價，包括生理、社會、情感、功能健康狀態(tài)以及與肺癌有關的癥狀。吉西他濱聯(lián)合順鉑對比依托泊苷聯(lián)合順鉑的研究，應用EORTCQCQ—C30和LCB量表評價QOL，包括體力狀態(tài)和心理功能以及與肺癌和治療有關的癥狀。這兩項研究中都沒有發(fā)現(xiàn)吉西他濱聯(lián)合順鉑組與對照組間QOL有顯著的區(qū)別。

表1：吉西他濱聯(lián)合順鉑治療NSCLC的隨機研究

a：28天方案—吉西他濱聯(lián)合順鉑：吉西他濱1000mg／m2，第l，8，15天給藥，順鉑100mg／m2，第l天給藥，每28天為—周期。單藥順鉑：順鉑100mg／m2，第1天，每28天為一周期
b:21天方案—吉西他濱聯(lián)合順鉑：吉西他濱1250mg／m2，第1，8天，順鉑lOOmg／m2，第1天，每21天為一周期；依托泊苷聯(lián)合順鉑：順鉑100mg／m2，第l天給藥；依托泊苷100mg／m2，第1，2，3天靜脈給藥，每21天為一周期
cN／A：資料未提供
d：Karnofsky體力狀態(tài)評分
e：腫瘤緩解率的P值應用雙側(cè)Fisher’s精確檢驗計算兩個百分比的差異；其他的P值應用Logrank檢驗計算至某事件發(fā)生率的差異
胰腺癌：
兩項臨床研究對吉西他濱治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌進行了評價。第一項研究吉西他濱與5-FU對比治療初治患者，第二項研究吉西他濱治療既往應用過5-FU或包含5-FU的方案化療的胰腺癌患者。兩項研究中，第一周期給予吉西他濱1000mg／m2，30分鐘內(nèi)靜脈給藥，每周一次，共用7周(或至因毒性不能耐受)，然后休息一周。隨后治療為每周給藥一次，連用3周，每4周為一周期。
這些研究的主要療效指標是臨床獲益反應，主要體現(xiàn)在止痛藥的消耗、疼痛強度、行為狀態(tài)和體重改變等臨床因素的改善。該兩項臨床研究方案設計過程中對預期的變量改善進行了定義。如果出現(xiàn)以下的一種情況，患者被認為具有臨床獲益。
i)患者疼痛強度減輕50％以上(疼痛記憶評價卡片法)或止痛藥的消耗或行為狀態(tài)(Karnofsky行為狀態(tài))評分改善20分或以上，至少持續(xù)4周，而其他指標無任何持續(xù)的惡化。持續(xù)的惡化定義為在最初的12周治療過程中，任何的疼痛強度或止痛藥消耗增加或行為狀態(tài)評分降低達20分，持續(xù)4周。
或者：
ii)患者所有上述的指標穩(wěn)定，有顯著的非體液潴留性的持續(xù)的體重增加(≥7％，持續(xù)≥4周)。
第一項多中心(來自美國和加拿大的17個中心)、前瞻、單盲、雙組、隨機臨床研究中，對比了吉西他濱和5-FU治療既往未經(jīng)過化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌。5-FU，每周一次，每次600mg／m2，30分鐘靜脈給藥。結(jié)果見表2。吉西他濱治療組較5-FU組患者的臨床緩解率、生存期和疾病進展時間有統(tǒng)計學意義的顯著增加。Kaplan—Meier生存曲線見圖2。
兩組都沒有觀察到明確的腫瘤客觀緩解。
表2：吉西他濱對比5-FU治療胰腺癌

aKarnofsky體力狀態(tài)評分
bKaplan—Meier預測值
c患者數(shù)
d最后一次隨訪時無進展；仍然存活
e臨床獲益反應的P值應用雙側(cè)檢驗計算兩個百分比的差異；其他的P值應用Logrank檢驗計算至某事件發(fā)生率的差異
吉西他濱組14例患者、5-FU治療組3例患者達到了臨床獲益。吉西他濱組1例患者的3個主要療效指標都得到了改善(疼痛強度、止痛藥消耗、行為狀態(tài))，吉西他濱組1l例、5-FU組2例患者止痛藥消耗和／或疼痛強度改善，行為狀態(tài)穩(wěn)定。吉西他濱組2例患者止痛藥消耗或疼痛強度改善，行為狀態(tài)也改善。5-FU治療組1例患者疼痛強度和止痛藥消耗穩(wěn)定而行為狀態(tài)改善。兩組患者在體重增加方面都未達到臨床獲益。

第二項研究為一項多中心(17個美國和加拿大的中心)、開放研究。63例曾經(jīng)應用過5-FU或包含5-FU化療的晚期胰腺癌患者接受吉西他濱治療，結(jié)果顯示臨床緩解率為27％，中位生存期為3．9個月。
乳腺癌：
來自一項多國家參與的III期隨機臨床研究(529例)結(jié)果支持吉西他濱聯(lián)合紫杉醇治療曾接受過葸環(huán)類抗生素輔助或新輔助化療的乳腺癌患者，有臨床禁忌者除外。吉西他濱為1250mg／m2，第1、第8天使用，21天為一周期：紫杉醇175mg／m2，在每周期第1天吉西他濱前使用。紫杉醇單藥對照組為175mg／m2，第1天使用，21天為l周期。
吉西他濱聯(lián)合紫杉醇治療組與紫杉醇單藥治療組比較，疾病進展時間和總緩解率具有顯著改善，且具有統(tǒng)計學意義，見表3和圖3。此外，吉西他濱組中位生存分析有生存延長的明顯趨勢。
表3吉西他濱聯(lián)合紫杉醇對比單藥紫杉醇治療乳腺癌

aKarnofsky行為狀態(tài)
b基于ITT人群
c研究者和獨立評審委員會根據(jù)既定的評價方法作出綜合評價

圖3：吉西他濱聯(lián)合紫杉醇對比紫杉醇單藥治療乳腺癌研究的疾病進展時間Kaplan—Meier曲線(N=529)
卵巢癌：
一項隨機Ⅲ期臨床研究中，應用含吉西他濱的方案治療了356例經(jīng)鉑類一線治療后6月以上復發(fā)的晚期卵巢癌�；颊唠S機給予吉西他濱1000mg／m2，第1天和第8天給藥，每21天為一周期；卡鉑AUC4在第一天吉西他濱給藥后使用。對照組在第1天給予單藥卡鉑AUC5,每21天為一周期。主要的研究終點是無進展生存時間(PFS)。
患者的特征見表4。吉西他濱聯(lián)合卡鉑治療方案，對無進展生存時間和總生存率的改善有統(tǒng)計學顯著性(見表5和圖4)。每組中大約75％的患者在研究后接受了進一步化療。僅記錄到卡鉑組120例患者中13例在進展后接受了吉西他濱治療。兩組間總生存沒有統(tǒng)計差異。
表4：吉西他濱聯(lián)合卡鉑對比卡鉑治療卵巢癌的基線時患者情況和臨床特征

a．9例患者(吉西他濱聯(lián)合卡鉑組5例，卡鉑組4例)無基線的ECOG評分狀態(tài)記錄
b．3例患者(吉西他濱聯(lián)合卡鉑組2例，卡鉑組1例)停止鉑類治療后間隔時間少于6個月
表5：吉西他濱聯(lián)合卡鉑對比卡鉑治療卵巢癌的有效性分析

a治療根據(jù)體力狀態(tài)、腫瘤面積、停止鉑類藥物化療后間隔時間進行調(diào)整
b部分緩解的非可測量病灶
c獨立委員會不對超聲結(jié)果或體檢結(jié)果作評價
d未調(diào)整的LogRank檢驗
e卡方檢驗
f獨立評價的患者數(shù)：吉西他濱／卡鉑組，N=12l，卡鉑組N=101

N=101
圖4：吉西他濱聯(lián)合卡鉑對比卡鉑治療卵巢癌無進展生存的Kaplan-Meier曲線(N=356)
膀胱癌：
一項由405名晚期或轉(zhuǎn)移性泌尿道上皮過渡性細胞癌患者參加的隨機III期臨床研究結(jié)果顯示，吉西他濱／順鉑與甲氨蝶呤／長春堿／多柔比星/順鉑(MVAC)比較，生存時間中位數(shù)(分別為12．8和14．8個月，p=O．547)，疾病情進展時間(分別為7．4和7．6個月，p=O．842)，和緩解率(分別為49．4％和45．7％，p=0．512)，兩治療組之間沒有差異。但與MVAC治療比較，吉西他濱與順鉑的聯(lián)合治療毒性較低。
其他臨床研究
觀察到吉西他濱在每周應用超過一次以上或輸注時間超過60分鐘時毒性增加。評價吉西他濱最大耐受劑量(MTD)的臨床研究應用方法為每天一次，共用5天，結(jié)果患者出現(xiàn)了明顯的高血壓和嚴重的流感樣癥狀，當劑量超過10mg／m2時，患者無法耐受。這些事件的發(fā)生率和嚴重性與劑量相關。另一項I期臨床研究中，每周給藥2次(65mg／m2(30分鐘)和150mg／m2(5分鐘推注))的方案就達到了MTD。劑量限制性毒性為血小板減少、流感樣癥狀和明顯的衰弱。在I期研究中評估了最大耐受輸注時間，結(jié)果發(fā)現(xiàn)每周一次，每次300mg／m2，輸注時間超過270分鐘即出現(xiàn)了臨床顯著的毒性，骨髓抑制。吉西他濱的半衰期受輸注時間
的影響，如果用藥頻率超過每周1次或輸注時間超過60分鐘，則毒性增加(見【注意事項】)。
目前，本品用于治療膀胱癌以及卵巢癌的適應癥尚未在中國批準上市。

藥代動力學：
藥代動力學特點
在7項研究，共計353例患者中評價了吉西他濱的藥代動力學特點。其中女性患者121例和男性患者232例，年齡29—79歲之間。在這些患者中，約45％為非小細胞肺癌患者，35％為胰腺癌患者。得到以下藥代動力學參數(shù)的給藥劑量范圍是500—2，592mg／m2，輸液時間變化范圍0.4-1.2小時。
血漿峰濃度(輸液結(jié)束后5分鐘內(nèi)得到)為3．2—45．5μg／ml。按照1000mg／m2／30min劑量給藥，輸液結(jié)束30min內(nèi)母體化合物血漿濃度可持續(xù)高于5μg／ml，輸液結(jié)束后1小時內(nèi)，其血漿濃度亦高于0．4μg／ml。
分布
中央室的分布容積為女性12．4L／m2和男性17．5L／m2(個體間差異為91．9％)。周邊隔室的分布容積為47．4L／m2。周邊隔室的容積與性別不相關。
血漿蛋白結(jié)合可忽略不計。
半衰期：半衰期為42—94分鐘，與年齡和性別相關。對于推薦的給藥方案，吉西他濱在輸液開始后的5—1l小時內(nèi)被完全清除。每周給藥一次時，吉西他濱不會產(chǎn)生蓄積。
代謝
吉西他濱在肝臟、腎臟、血液和其它組織中被胞苷脫氨酶快速代謝。在細胞內(nèi)，吉西他濱在細胞內(nèi)代謝產(chǎn)生吉西他濱單磷酸、二磷酸和三磷酸核苷(dFdCMP、dFdCDP和dFdCTP)，其中dFdCDP和dFdCTP具有活性。這些細胞內(nèi)形成的代謝物，在血漿或尿液中都未曾檢出。主要代謝物2’-脫氧-2’，2’_二氟尿苷(dFdU)沒有活性，在血漿和尿中均可檢出。
排泄
全身清除率為29．2L／hr／m2-92．2L／hr／m2，與性別和年齡相關(個體差異為52．2％)。清除率女性比男性低大約25％。雖然清除速度很快，男性和女性的清除率都隨年齡增加而下降。吉西他濱推薦給藥劑量為1000mg／m2，靜脈滴注30分鐘，不必因男性和女性降低的清除率而減少吉西他濱的給藥劑量。
經(jīng)尿排泄：少于10％以原藥形式排泄。
腎清除：2—7L／hr／m2。
給藥后一周內(nèi)，吉西他濱給藥劑量的92—98％被檢出，其中99％主要以dFdU形式經(jīng)尿排泄，1％經(jīng)糞便排泄。
dFdCTP的動力學
這一代謝物發(fā)現(xiàn)于外周血的單核細胞中，以下信息均指在這類細胞中的情況。按
35—350mg／m2／30min給藥，dFdCTP在細胞內(nèi)濃度的遞增與劑量增加成比例，藥物的穩(wěn)態(tài)濃度為O．4—5μg／ml。吉西他濱血漿濃度超過5μg／ml時，dFdCTP濃度不再增加，表明已在細胞內(nèi)飽和。
終末消除半衰期：O．7—12小時。
dFdU的動力學特點
血漿峰濃度(1000mg／m2，靜脈滴注30分鐘，結(jié)束后3—15分鐘)：28-52μg／ml。
每周一次給藥后谷濃度：0．07—1．12μg／mL，無明顯蓄積。
三相藥時曲線終末期平均半衰期-65小時(范圍33—84小時)。
dFdU從母體藥物中形成的比例：91％-98％。
中央室平均分布容積：18L／m2(范圍1l—22L／m2)。
平均穩(wěn)態(tài)分布容積(Vss)：150L／m2(范圍96—228L／m2)。
組織分布：廣泛。
平均表觀清除率：2．5L／hr／m2(范圍1-4L/hr/m2)。
經(jīng)尿排泄：全部。
吉西他濱與紫杉醇聯(lián)合治療
聯(lián)合治療并不改變吉西他濱或紫杉醇的藥代動力學特點。
腎功能損傷
輕到中度的腎功能不全(GFR從30ml／min-80ml／min)，對吉西他濱藥代動力學特點并沒有出現(xiàn)一致性的顯著影響。

貯藏：
密閉，在干燥處保存。

藥品有效期：
36個月

執(zhí)行標準：
YBH04002011

說明書修訂日期：
2011-10-21