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商品名稱:哈藥生物注射用奧沙利鉑

批準(zhǔn)文號:國藥準(zhǔn)字3092H0413

功能主治:?與5-氟尿嘧啶和亞葉酸（甲酰四氫葉酸）聯(lián)合應(yīng)用于：-轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療。-原發(fā)腫瘤完全切除后的Ⅲ期（Duke’sC期）結(jié)腸癌的輔助治療。

用法用量:推薦劑量：限成人使用輔助治療結(jié)腸癌時(shí)，奧沙利鉑的推薦劑量為85mg/m2（靜脈滴注）每2周重復(fù)一次，共12個(gè)周期（6個(gè)月）。治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌時(shí)，奧沙利鉑的推薦劑量為85mg/m2（靜脈滴注）每2周重復(fù)一次，或130mg/m2（靜脈滴注）每3周重復(fù)一次，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的毒性反應(yīng)，或遵醫(yī)囑使用。奧沙利鉑主要用于以5-氟尿嘧啶持續(xù)輸注為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案中。在雙周重復(fù)治療方案中，5-氟尿嘧啶采用推注與持續(xù)輸注聯(lián)合的給藥方式。5-氟尿嘧啶和亞葉酸的使用信息參見各自的說明書。奧沙利鉑應(yīng)按照患者的耐受程度進(jìn)行劑量調(diào)整（見【注意事項(xiàng)】中“特殊警告和特殊使用注意事項(xiàng)”）。高危人群：腎功能受損者在有不同程度腎功能受損的消化道腫瘤患者中，奧沙利鉑（每2周靜脈輸注2小時(shí)，最多12個(gè)周期）聯(lián)合5-氟尿嘧啶/亞葉酸（FOLFOX4）治療，通過對平均肌酐清除率的進(jìn)行評估，未發(fā)現(xiàn)奧沙利鉑對腎功能有進(jìn)一步的影響。在患者群之間的安全性數(shù)據(jù)相似。但腎功能受損的患者的暴露持續(xù)時(shí)間相對短，輕度、中度及重度腎功能受損患者的中位暴露持續(xù)時(shí)間分別為4、6和3個(gè)周期；腎功能正常的患者的暴露持續(xù)時(shí)間則為9個(gè)周期。在腎功能受損的患者群中更多的患者因不良反應(yīng)而終止治療。嚴(yán)重腎功能受損患者的奧沙利鉑起始劑量已降低至65mg/m2。腎功能正�；蜉p度及中度腎功能受損的患者，奧沙利鉑的推薦劑量為85mg/m2；嚴(yán)重腎臟功能受損患者，奧沙利鉑推薦的起始劑量應(yīng)降低至65mg/m2（見【注意事項(xiàng)】中“特殊警告和特殊使用注意事項(xiàng)”）。肝功能受損者在一項(xiàng)Ⅰ期臨床研究中，包括了不同程度（從無到嚴(yán)重）肝功能受損的成年癌癥患者，這些患者接受了奧沙利鉑單一用藥，持續(xù)2小時(shí)輸注，每三周一個(gè)療程的治療。奧沙利鉑的初始劑量建立在肝臟功能異常程度基礎(chǔ)上，然后，不管肝臟功能受損的程度如何（從無到嚴(yán)重），均將給藥劑量增加到130mg/m2�？傮w而言，所觀察到的毒性的嚴(yán)重程度和類型為奧沙利鉑應(yīng)用中所預(yù)期的毒性。沒有觀察到總體毒性增加與肝臟功能惡化之間的相關(guān)性。在肝臟功能受損程度不同的各治療組之間，事件的發(fā)生率沒有任何差異。在臨床研究中，對肝功能異常者不需要進(jìn)行特別的劑量調(diào)整。老年患者對于年齡超過65歲的患者，奧沙利鉑作為單藥或與5-氟尿嘧啶（5-FU）聯(lián)合應(yīng)用，都未見嚴(yán)重毒性反應(yīng)增加。因此，對于老年患者，不需特殊的劑量調(diào)整。用法：奧沙利鉑用于靜脈滴注。奧沙利鉑使用時(shí)無需水化。將奧沙利鉑溶于5%葡萄糖溶液250-500ml中（以便達(dá)到0.2mg/ml及以上的濃度），通過外周或中央靜脈與亞葉酸靜脈輸注液（溶解在5%葡萄糖溶液中）持續(xù)靜脈滴注2～6小時(shí)。奧沙利鉑與亞葉酸可通過在注射部位前使用Y型輸液管連接器同時(shí)給予，置Y形管于緊靠靜脈穿刺端，但是兩種藥物不能混入同一個(gè)輸液袋中。亞葉酸不能含有輔料氨丁三醇并且只能用5%葡萄糖等滲溶液稀釋，不能用堿溶液或氯化鈉溶液或含氯離子溶液配制。奧沙利鉑必須在5-氟尿嘧啶前滴注。如果漏于血管外，必須立即終止給藥。使用指導(dǎo)：奧沙利鉑必須在使用前配制和進(jìn)一步稀釋。必須用規(guī)定的溶液來溶解和稀釋凍干粉制劑。使用操作說明：與其他細(xì)胞毒藥物一樣，使用和配制奧沙利鉑必須遵照注意事項(xiàng)小心謹(jǐn)慎地進(jìn)行。操作指導(dǎo)：醫(yī)務(wù)人員和護(hù)士在處置這一細(xì)胞毒藥物時(shí)，在每一個(gè)步驟都應(yīng)謹(jǐn)慎操作，以保證自己和周圍環(huán)境的安全。細(xì)胞毒藥物注射溶液的配制必須由經(jīng)過專業(yè)訓(xùn)練、并有醫(yī)藥知識(shí)的專業(yè)人士來進(jìn)行，以確保環(huán)境的安全，尤其是配制者自身的安全。為達(dá)到這一目的，需要一個(gè)專用的區(qū)域。在這一區(qū)域內(nèi)禁止吸煙、吃東西和喝水。配制者必須有良好的裝備。要有長袖的工作服、防護(hù)面具、帽子、防護(hù)眼鏡、一次性消毒手套，工作臺(tái)要有防護(hù)罩，廢棄物應(yīng)有專門的置放容器�；颊叩呐判刮锖蛧I吐物必須妥善處理。懷孕婦女應(yīng)避免接觸細(xì)胞毒藥物。任何打破的容器，必須當(dāng)作污染物同樣小心的處理。污染的廢物應(yīng)在貼有標(biāo)簽的硬質(zhì)容器中焚燒掉。見下面的“廢棄物處理”部分。如果奧沙利鉑粉末、復(fù)溶物或溶液接觸到皮膚或黏膜，應(yīng)立即用大量的水沖洗。使用時(shí)的特殊注意事項(xiàng)·不得使用含鋁的注射材料。·未經(jīng)稀釋不得使用�！げ坏糜名}溶液配制或稀釋本品。·不要與其它任何藥物混合或同一個(gè)輸液通道同時(shí)使用，（特別是5-氟尿嘧啶、堿性溶液、氨丁三醇和含輔料氨丁三醇的亞葉酸類藥品）�！ぽ斪�奧沙利鉑后，需沖洗輸液管�！ぶ荒苁褂猛扑]的溶劑（見后）。·如果配制的溶液中有任何沉淀物，都不能再使用，且應(yīng)該按照法規(guī)要求對危險(xiǎn)品的處理原則進(jìn)行銷毀。溶液的配制·配制溶液時(shí)應(yīng)使用注射用水或5%葡萄糖溶液�！�50mg包裝需加入10ml溶劑，使奧沙利鉑濃度達(dá)到5.0mg/ml。·100mg包裝需加入20ml溶劑，使奧沙利鉑濃度達(dá)到5.0mg/ml。從微生物學(xué)和化學(xué)角度，配制的溶液必須立即用5%葡萄糖溶液稀釋。使用前應(yīng)檢查其透明度，只有澄清的沒有沉淀的溶液才能使用。本品為單次使用，任何剩余的溶液應(yīng)丟棄掉。注射前稀釋從瓶中取出配制的溶液，立即用250～500ml的5%的葡萄糖溶液稀釋成0.2mg/ml以上濃度的溶液，然后靜脈輸注。從微生物學(xué)角度看，此溶液應(yīng)立即使用。如果不立即使用，使用者必須保證使用前其貯存的時(shí)間和條件，正常情況下在2℃到8℃之間不應(yīng)超過24小時(shí)，除非稀釋是在可控、確認(rèn)無菌的條件下進(jìn)行。使用前應(yīng)檢查其透明度，只有澄清而無沉淀的溶液才能使用。本品為單次使用，任何剩余的溶液應(yīng)丟棄掉。不得用鹽溶液配制和稀釋本品。輸注奧沙利鉑應(yīng)用時(shí)不需要預(yù)先水化。奧沙利鉑用250～500ml的5%的葡萄糖溶液稀釋成0.2mg/ml及以上濃度的溶液，必須通過外周或中央靜脈滴注2-6小時(shí)。當(dāng)奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶合用時(shí)，奧沙利鉑應(yīng)先于5-氟尿嘧啶使用。廢棄物處理任何剩余藥品，以及用于配制、稀釋和注射用的所有物品，必須按照細(xì)胞毒藥物的標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)院程序和毒性廢棄物處理的現(xiàn)行法律規(guī)定進(jìn)行銷毀。

通用名稱：
注射用奧沙利鉑

功能主治：
??與5-氟尿嘧啶和亞葉酸（甲酰四氫葉酸）聯(lián)合應(yīng)用于：
-轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療。
-原發(fā)腫瘤完全切除后的Ⅲ期（Duke’sC期）結(jié)腸癌的輔助治療。

用法用量：
推薦劑量：
限成人使用
輔助治療結(jié)腸癌時(shí)，奧沙利鉑的推薦劑量為85mg/m2（靜脈滴注）每2周重復(fù)一次，共12個(gè)周期（6個(gè)月）。
治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌時(shí)，奧沙利鉑的推薦劑量為85mg/m2（靜脈滴注）每2周重復(fù)一次，或130mg/m2（靜脈滴注）每3周重復(fù)一次，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的毒性反應(yīng)，或遵醫(yī)囑使用。
奧沙利鉑主要用于以5-氟尿嘧啶持續(xù)輸注為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案中。在雙周重復(fù)治療方案中，5-氟尿嘧啶采用推注與持續(xù)輸注聯(lián)合的給藥方式。5-氟尿嘧啶和亞葉酸的使用信息參見各自的說明書。
奧沙利鉑應(yīng)按照患者的耐受程度進(jìn)行劑量調(diào)整（見【注意事項(xiàng)】中“特殊警告和特殊使用注意事項(xiàng)”）。
高危人群：
腎功能受損者
在有不同程度腎功能受損的消化道腫瘤患者中，奧沙利鉑（每2周靜脈輸注2小時(shí)，最多12個(gè)周期）聯(lián)合5-氟尿嘧啶/亞葉酸（FOLFOX4）治療，通過對平均肌酐清除率的進(jìn)行評估，未發(fā)現(xiàn)奧沙利鉑對腎功能有進(jìn)一步的影響。
在患者群之間的安全性數(shù)據(jù)相似。但腎功能受損的患者的暴露持續(xù)時(shí)間相對短，輕度、中度及重度腎功能受損患者的中位暴露持續(xù)時(shí)間分別為4、6和3個(gè)周期；腎功能正常的患者的暴露持續(xù)時(shí)間則為9個(gè)周期。在腎功能受損的患者群中更多的患者因不良反應(yīng)而終止治療。嚴(yán)重腎功能受損患者的奧沙利鉑起始劑量已降低至65mg/m2。
腎功能正�；蜉p度及中度腎功能受損的患者，奧沙利鉑的推薦劑量為85mg/m2；嚴(yán)重腎臟功能受損患者，奧沙利鉑推薦的起始劑量應(yīng)降低至65mg/m2（見【注意事項(xiàng)】中“特殊警告和特殊使用注意事項(xiàng)”）。
肝功能受損者
在一項(xiàng)Ⅰ期臨床研究中，包括了不同程度（從無到嚴(yán)重）肝功能受損的成年癌癥患者，這些患者接受了奧沙利鉑單一用藥，持續(xù)2小時(shí)輸注，每三周一個(gè)療程的治療。奧沙利鉑的初始劑量建立在肝臟功能異常程度基礎(chǔ)上，然后，不管肝臟功能受損的程度如何（從無到嚴(yán)重），均將給藥劑量增加到130mg/m2。總體而言，所觀察到的毒性的嚴(yán)重程度和類型為奧沙利鉑應(yīng)用中所預(yù)期的毒性。沒有觀察到總體毒性增加與肝臟功能惡化之間的相關(guān)性。在肝臟功能受損程度不同的各治療組之間，事件的發(fā)生率沒有任何差異。
在臨床研究中，對肝功能異常者不需要進(jìn)行特別的劑量調(diào)整。
老年患者
對于年齡超過65歲的患者，奧沙利鉑作為單藥或與5-氟尿嘧啶（5-FU）聯(lián)合應(yīng)用，都未見嚴(yán)重毒性反應(yīng)增加。因此，對于老年患者，不需特殊的劑量調(diào)整。
用法：
奧沙利鉑用于靜脈滴注。
奧沙利鉑使用時(shí)無需水化。
將奧沙利鉑溶于5%葡萄糖溶液250-500ml中（以便達(dá)到0.2mg/ml及以上的濃度），通過外周或中央靜脈與亞葉酸靜脈輸注液（溶解在5%葡萄糖溶液中）持續(xù)靜脈滴注2～6小時(shí)。奧沙利鉑與亞葉酸可通過在注射部位前使用Y型輸液管連接器同時(shí)給予，置Y形管于緊靠靜脈穿刺端，但是兩種藥物不能混入同一個(gè)輸液袋中。亞葉酸不能含有輔料氨丁三醇并且只能用5%葡萄糖等滲溶液稀釋，不能用堿溶液或氯化鈉溶液或含氯離子溶液配制。
奧沙利鉑必須在5-氟尿嘧啶前滴注。
如果漏于血管外，必須立即終止給藥。
使用指導(dǎo)：
奧沙利鉑必須在使用前配制和進(jìn)一步稀釋。必須用規(guī)定的溶液來溶解和稀釋凍干粉制劑。
使用操作說明：
與其他細(xì)胞毒藥物一樣，使用和配制奧沙利鉑必須遵照注意事項(xiàng)小心謹(jǐn)慎地進(jìn)行。
操作指導(dǎo)：
醫(yī)務(wù)人員和護(hù)士在處置這一細(xì)胞毒藥物時(shí)，在每一個(gè)步驟都應(yīng)謹(jǐn)慎操作，以保證自己和周圍環(huán)境的安全。
細(xì)胞毒藥物注射溶液的配制必須由經(jīng)過專業(yè)訓(xùn)練、并有醫(yī)藥知識(shí)的專業(yè)人士來進(jìn)行，以確保環(huán)境的安全，尤其是配制者自身的安全。為達(dá)到這一目的，需要一個(gè)專用的區(qū)域。在這一區(qū)域內(nèi)禁止吸煙、吃東西和喝水。
配制者必須有良好的裝備。要有長袖的工作服、防護(hù)面具、帽子、防護(hù)眼鏡、一次性消毒手套，工作臺(tái)要有防護(hù)罩，廢棄物應(yīng)有專門的置放容器。
患者的排泄物和嘔吐物必須妥善處理。
懷孕婦女應(yīng)避免接觸細(xì)胞毒藥物。
任何打破的容器，必須當(dāng)作污染物同樣小心的處理。污染的廢物應(yīng)在貼有標(biāo)簽的硬質(zhì)容器中焚燒掉。見下面的“廢棄物處理”部分。
如果奧沙利鉑粉末、復(fù)溶物或溶液接觸到皮膚或黏膜，應(yīng)立即用大量的水沖洗。

使用時(shí)的特殊注意事項(xiàng)
·不得使用含鋁的注射材料。
·未經(jīng)稀釋不得使用。
·不得用鹽溶液配制或稀釋本品。
·不要與其它任何藥物混合或同一個(gè)輸液通道同時(shí)使用，（特別是5-氟尿嘧啶、堿性溶液、氨丁三醇和含輔料氨丁三醇的亞葉酸類藥品）。
·輸注奧沙利鉑后，需沖洗輸液管。
·只能使用推薦的溶劑（見后）。
·如果配制的溶液中有任何沉淀物，都不能再使用，且應(yīng)該按照法規(guī)要求對危險(xiǎn)品的處理原則進(jìn)行銷毀。
溶液的配制
·配制溶液時(shí)應(yīng)使用注射用水或5%葡萄糖溶液。
·50mg包裝需加入10ml溶劑，使奧沙利鉑濃度達(dá)到5.0mg/ml。
·100mg包裝需加入20ml溶劑，使奧沙利鉑濃度達(dá)到5.0mg/ml。
從微生物學(xué)和化學(xué)角度，配制的溶液必須立即用5%葡萄糖溶液稀釋。
使用前應(yīng)檢查其透明度，只有澄清的沒有沉淀的溶液才能使用。
本品為單次使用，任何剩余的溶液應(yīng)丟棄掉。
注射前稀釋
從瓶中取出配制的溶液，立即用250～500ml的5%的葡萄糖溶液稀釋成0.2mg/ml以上濃度的溶液，然后靜脈輸注。
從微生物學(xué)角度看，此溶液應(yīng)立即使用。
如果不立即使用，使用者必須保證使用前其貯存的時(shí)間和條件，正常情況下在2℃到8℃之間不應(yīng)超過24小時(shí)，除非稀釋是在可控、確認(rèn)無菌的條件下進(jìn)行。
使用前應(yīng)檢查其透明度，只有澄清而無沉淀的溶液才能使用。
本品為單次使用，任何剩余的溶液應(yīng)丟棄掉。
不得用鹽溶液配制和稀釋本品。
輸注
奧沙利鉑應(yīng)用時(shí)不需要預(yù)先水化。
奧沙利鉑用250～500ml的5%的葡萄糖溶液稀釋成0.2mg/ml及以上濃度的溶液，必須通過外周或中央靜脈滴注2-6小時(shí)。
當(dāng)奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶合用時(shí)，奧沙利鉑應(yīng)先于5-氟尿嘧啶使用。
廢棄物處理
任何剩余藥品，以及用于配制、稀釋和注射用的所有物品，必須按照細(xì)胞毒藥物的標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)院程序和毒性廢棄物處理的現(xiàn)行法律規(guī)定進(jìn)行銷毀。

不良反應(yīng)：
奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯(lián)合使用期間，可觀察到的最常見的不良反應(yīng)為：胃腸道（腹瀉，惡心，嘔吐以及黏膜炎）、血液系統(tǒng)（中性粒細(xì)胞減少、血小板減少）以及神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)（急性、劑量累積性、外周感覺神經(jīng)病變）�？傮w上，這些不良反應(yīng)在奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯(lián)合使用時(shí)比單獨(dú)使用5-氟尿嘧啶/亞葉酸時(shí)更常見、更嚴(yán)重。
結(jié)直腸癌
表1-3列出的不良反應(yīng)發(fā)生率數(shù)據(jù)來自轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療和結(jié)腸癌輔助治療的國外臨床研究（奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯(lián)合治療組分別包括416和1108例患者），以及上市后經(jīng)驗(yàn)。
表1中顯示的不良反應(yīng)發(fā)生率是采用下列標(biāo)準(zhǔn)定義的：很常見(≥10%)、常見(≥1%且＜10%),不常見(≥0.1%且＜1%),少見(≥0.01%且＜0.1%)、極少見(＜0.01%)、未知（無法從已知數(shù)據(jù)中評估）。
表1-轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療和結(jié)腸癌輔助治療臨床研究以及上市后不良反應(yīng)總結(jié)

表3-臨床研究中發(fā)生各級別胃腸道毒性的患者百分率（%）

與奧沙利鉑（130mg/m2，每3周1次）單一給藥相比，當(dāng)奧沙利鉑（85mg/m2，每2周1次）和5-FU+/-亞葉酸聯(lián)合給藥時(shí)，惡腹瀉、黏膜炎發(fā)生率增加，即腹瀉（60%vs60%）、黏膜炎（40%vs4%）。惡心嘔吐發(fā)生率相似。
需要使用有效的止吐藥進(jìn)行預(yù)防和/或治療。
嚴(yán)重的腹瀉和/或嘔吐可能引起脫水、腸梗阻、小腸阻塞、低鉀血癥、代謝性酸中毒和腎臟功能的損害，尤其當(dāng)奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶聯(lián)合使用時(shí)(見【注意事項(xiàng)】中“特殊警告和特殊使用注意事項(xiàng)”)。
另在一項(xiàng)由美國國家癌癥研究所（NCI）申辦的北美、多中心、開放、隨機(jī)對照研究（N9741）中，在795名既往未接受治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中，比較了兩個(gè)試驗(yàn)性化療方案（奧沙利鉑聯(lián)合輸注5-氟尿嘧啶/亞葉酸和奧沙利鉑+伊立替康合并用藥）與伊立替康+5-氟尿嘧啶/亞葉酸方案的有效性和安全性（見【臨床試驗(yàn)】）。該研究中奧沙利鉑聯(lián)合輸注5-氟尿嘧啶/亞葉酸給藥（n=267）的不良反應(yīng)特點(diǎn)與其他研究相似。
基于上述轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療和結(jié)腸癌輔助治療臨床研究獲得以下更新的不良反應(yīng)信息：
過敏反應(yīng)
在上述各臨床試驗(yàn)中，所有級別過敏反應(yīng)的發(fā)生率為9～12%，結(jié)腸癌患者中觀察到的3/4級超敏反應(yīng)的為2～3%，包括過敏性反應(yīng)和類過敏樣反應(yīng)。這些過敏反應(yīng)可能是致死性的，可發(fā)生在給藥后幾分鐘內(nèi)以及任何給藥周期，其性質(zhì)和嚴(yán)重程度與其它鉑類化合物類似，如皮疹、蕁麻疹、紅斑、瘙癢，罕見支氣管痙攣和低血壓。在既往未接受治療的患者中報(bào)道的超敏反應(yīng)相關(guān)癥狀是蕁麻疹、瘙癢、面部潮紅、腹瀉（伴隨奧沙利鉑給藥發(fā)生）、呼吸短促、支氣管痙攣、出汗、胸痛、低血壓、定向力障礙和暈厥。這些反應(yīng)通�？梢杂脴�(biāo)準(zhǔn)的腎上腺素、糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥進(jìn)行控制，需要停止治療。這些患者禁止再用奧沙利鉑。（見【禁忌】）
神經(jīng)系統(tǒng)毒性
神經(jīng)病變
奧沙利鉑與兩種神經(jīng)病變相關(guān)：
急性、可逆性、以外周為主的感覺神經(jīng)病變：為早發(fā)型，發(fā)生在給藥的數(shù)小時(shí)或1-2天內(nèi)，在14天內(nèi)消退，進(jìn)一步給藥會(huì)頻繁復(fù)發(fā)。暴露于低溫或冰冷物體可加速或惡化這些癥狀，患者通常表現(xiàn)為手、腳、口周圍或咽喉一過性感覺異常、感覺遲鈍和感覺減退，也觀察到下頜痙攣、舌頭感覺異常、構(gòu)音困難、眼痛和胸部壓迫感。在約56%接受奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶/亞葉酸的研究患者中觀察到急性、可逆性外周神經(jīng)病變。約30%患者在任一周期內(nèi)觀察到急性神經(jīng)毒性。在輔助治療患者中出現(xiàn)3級外周感覺神經(jīng)病變的中位周期數(shù)是9，而既往接受過治療患者奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶/亞葉酸合并用藥后出現(xiàn)該病變的中位給藥周期數(shù)是6。
在1～2%既往未接受治療和既往接受過治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中觀察到3/4級咽喉感覺遲鈍的急性并發(fā)癥，表現(xiàn)為主觀感覺吞咽困難或呼吸困難，但沒有任何喉痙攣或支氣管痙攣（沒有喘鳴或哮鳴）。奧沙利鉑輸注時(shí)應(yīng)避免使用冰（黏膜炎預(yù)防措施），因?yàn)榈蜏貢?huì)加重急性神經(jīng)病學(xué)癥狀。
持續(xù)性（>14天）、以外周為主的感覺神經(jīng)病變：常見特征為感覺異常、感覺遲鈍、感覺減退，但也可能因本體感覺缺失影響某些日常生活（如書寫、解扣紐扣、吞咽、并因本體感覺損害導(dǎo)致步行困難）。這些神經(jīng)病變發(fā)生在48%接受奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯(lián)合治療的臨床研究患者中。沒有出現(xiàn)過任何急性神經(jīng)病變的患者也可出現(xiàn)持續(xù)性神經(jīng)病變。大部分3級持續(xù)神經(jīng)病變患者（80%）是由既往的1或2級發(fā)展所致。一些患者在中止奧沙利鉑治療后癥狀可能改善。在結(jié)腸癌輔助治療試驗(yàn)中，采用美國國家癌癥研究所的通用毒性標(biāo)準(zhǔn)評分（NCICTC，版本1）中感覺神經(jīng)部分相關(guān)內(nèi)容作為預(yù)設(shè)模塊對神經(jīng)病變進(jìn)行了分級。詳見表4：
表4-輔助治療患者中感覺神經(jīng)病變的NCICTC分級

報(bào)告顯示，接受奧沙利鉑聯(lián)合治療的輔助患者中，所有級別外周感覺神經(jīng)病變的發(fā)生率為92%，3級為13%。在最后一個(gè)給藥周期后的28天隨訪中，60%患者有外周感覺神經(jīng)病變（1級=40%，2級=16%，3級=5%），在6個(gè)月隨訪期時(shí)降低至39%（1級=31%，2級=7%，3級=1%），在18個(gè)月隨訪期降低至21%（1級=17%，2級=3%，3級=1%）。
在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療臨床研究中，使用了不同于NCICTC評分標(biāo)準(zhǔn)（版本2.0），臨床研究特定神經(jīng)毒性評分標(biāo)準(zhǔn)對神經(jīng)病變進(jìn)行分級（見表5）。
表5-轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌癥患者的感覺異常/感覺遲鈍分級評分標(biāo)準(zhǔn)

總體上，既往未接受治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者所有級別神經(jīng)病變的發(fā)生率為82%，3/4級為19%；既往接受過治療患者所有級別的為74%，3/4級為7%。在既往未接受治療的結(jié)直腸癌患者臨床試驗(yàn)中沒有關(guān)于神經(jīng)病變可逆性的信息。
可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征
在臨床試驗(yàn)（<0.1%）和上市后經(jīng)驗(yàn)中觀察到可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征（RPLS）（詳見【注意事項(xiàng)】）。
肺毒性
奧沙利鉑與肺纖維化（<1%研究患者）相關(guān)，其可能是致死的。在結(jié)腸癌輔助治療的研究中，奧沙利鉑+輸注5-氟尿嘧啶/亞葉酸治療組中咳嗽和呼吸困難的發(fā)生率總和在所有級別為7.4%，3級為<1%，沒有4級事件，單獨(dú)輸注5-氟尿嘧啶/亞葉酸組的所有級別為4.5%，沒有3級事件，4級為1%。此研究中，1名奧沙利鉑合并治療組中的患者死于嗜酸性粒細(xì)胞性肺炎。在既往未接受治療的結(jié)直腸癌患者研究中，奧沙利鉑+5-氟尿嘧啶/亞葉酸治療組中咳嗽、呼吸困難和缺氧的發(fā)生率總和在所有級別為43%，3級和4級為7%，伊立替康+5-氟尿嘧啶/亞葉酸組（療程不詳）所有級別為32%，3級和4級為5%。如果有不能解釋的呼吸癥狀，如干咳，呼吸困難、濕啰音，或放射性肺浸潤，應(yīng)中止奧沙利鉑給藥直至進(jìn)一步的肺部檢查排除間質(zhì)性肺病或肺纖維化。
肝毒性
肝毒性（定義為肝酶升高）可能與奧沙利鉑聯(lián)合治療有關(guān)。在輔助治療試驗(yàn)中證實(shí)有肝毒性，觀察到轉(zhuǎn)氨酶（57%：34%）和堿性磷酸酶（42%：20%）的增加在奧沙利鉑聯(lián)合治療組比對照治療組中更常見。兩個(gè)治療組膽紅素增加的發(fā)生率相似。肝臟活組織檢查的變化包括：紫癜，結(jié)節(jié)性再生性增生或竇狀隙變化，竇周纖維化和靜脈閉塞性損傷。如果肝功能檢查結(jié)果異�；蛴虚T靜脈高壓，其不能用肝轉(zhuǎn)移解釋，應(yīng)考慮肝血管疾病，如可能，應(yīng)進(jìn)行觀察。
上市后經(jīng)驗(yàn)（發(fā)生率未知）
血液和淋巴系統(tǒng)疾病
溶血尿毒素綜合征神經(jīng)系統(tǒng)疾病
驚厥
血小板、出血以及凝血障礙
在接受抗凝劑治療的患者中INR和凝血酶原時(shí)間延長

禁忌：
?奧沙利鉑禁用于以下患者：
?已知對奧沙利鉑過敏或?qū)ζ渌�鉑類化合物過敏者
?哺乳期婦女

注意事項(xiàng)：
特殊警告和特殊使用注意事項(xiàng)
奧沙利鉑應(yīng)在專門的腫瘤機(jī)構(gòu)內(nèi)應(yīng)用，并在有經(jīng)驗(yàn)的腫瘤醫(yī)生的監(jiān)督下使用。
用于孕婦時(shí)，請參見【孕婦及哺乳期婦女用藥】
?對重度腎功能不全患者應(yīng)用尚缺乏足夠的安全性研究的資料。因此，此類患者用藥前應(yīng)該權(quán)衡利弊。此種情況下，必須密切監(jiān)測腎功能，并且奧沙利鉑推薦起始劑量為65mg/m2（見【用法用量】中“高危人群”）。
?治療過程中應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測過敏癥狀。過敏癥狀可在任何周期發(fā)生。一旦發(fā)生任何過敏反應(yīng)，應(yīng)立即停止給藥，并給予積極的對癥治療，并禁止在這些患者中再用奧沙利鉑。
?如有外滲發(fā)生，應(yīng)立即終止滴注并采取局部處理措施以改善癥狀。
?應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測奧沙利鉑的感覺性外周神經(jīng)毒性，特別是與其它有特定神經(jīng)系統(tǒng)毒性的藥物合用時(shí)。每次治療前都要進(jìn)行神經(jīng)系統(tǒng)檢查，以后定期復(fù)查。
?如果以2小時(shí)內(nèi)滴注完奧沙利鉑的速度給藥時(shí)，患者出現(xiàn)急性喉痙攣，下次滴注時(shí)，應(yīng)將滴注時(shí)間延長至6小時(shí)。為了防止出現(xiàn)這樣的痙攣，應(yīng)該告知患者，在奧沙利鉑給藥期間或給藥后數(shù)小時(shí)內(nèi)，避免暴露于冷環(huán)境中，避免進(jìn)食未加工的/冷的食物或/和冷飲。
?如果患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（感覺障礙、痙攣），那么依據(jù)癥狀持續(xù)的時(shí)間和嚴(yán)重程度推薦以下方法調(diào)整奧沙利鉑的劑量。
-如果癥狀持續(xù)7天以上而且較嚴(yán)重，應(yīng)將奧沙利鉑的劑量從85mg/m2減至65mg/m2（晚期腫瘤化療）或至75mg/m2（輔助化療）。
-如果無功能損害的感覺異常一直持續(xù)到下一周期，奧沙利鉑的劑量從85減至65mg/m2（晚期腫瘤化療）或至75mg/m2（輔助化療）。
-如果出現(xiàn)功能不全的感覺異常一直持續(xù)到下一周期，應(yīng)停止應(yīng)用奧沙利鉑。
-如果在停止使用奧沙利鉑后，這些癥狀有所改善，可考慮繼續(xù)奧沙利鉑治療。
?應(yīng)告知患者治療停止后，周圍感覺神經(jīng)病變癥狀可能持續(xù)存在。輔助治療停止后，局部，中度感覺異�；蛴绊懭粘；顒�(dòng)的感覺異�？赡艹掷m(xù)3年以上。
?可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征（RPLS，也稱為大腦后部可逆性腦病綜合征，即PRES）的征兆和癥狀可能是頭痛、智力改變、癲癇、視力異常（模糊至失明）、伴或不伴高血壓。RPLS可通過腦部造影確診。
?胃腸道毒性，主要表現(xiàn)為惡心和嘔吐，建議給予預(yù)防性和/或治療性止吐用藥。
?嚴(yán)重的腹瀉和/或嘔吐可能會(huì)引起脫水、麻痹性腸梗阻、腸閉塞、低血鉀、代謝性酸中毒以及腎功能異常，特別當(dāng)奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，發(fā)生這些情況的可能性更大。
?如果在治療后出現(xiàn)血液學(xué)毒性（由基線血細(xì)胞計(jì)數(shù)數(shù)值證實(shí)，如中性粒細(xì)胞<1.5×109/L或血小板<75×109/L），或者在開始治療前（第1周期）出現(xiàn)骨髓抑制，下一周期或第一周期的治療應(yīng)推遲，直到血液學(xué)指標(biāo)恢復(fù)到可接受的水平。在奧沙利鉑初次治療前和其后每個(gè)周期前要進(jìn)行含有白細(xì)胞分類計(jì)數(shù)的全血細(xì)胞計(jì)數(shù)檢查。
?應(yīng)充分告知患者服用奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶后發(fā)生腹瀉/嘔吐、黏膜炎/口腔炎及中性粒細(xì)胞減少等情況的危險(xiǎn)性，并與他們的醫(yī)師有密切接觸以保證一旦發(fā)生問題時(shí)能采取適當(dāng)?shù)拇胧┨幚碇��?br/>?如果發(fā)生黏膜炎/口腔炎，伴有或不伴有中性粒細(xì)胞減少，下次服藥應(yīng)推遲至黏膜炎/口腔炎恢復(fù)到至少1級，和/或中性粒細(xì)胞水平≥1.5×109/L。
?奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶（聯(lián)合或不聯(lián)合亞葉酸（甲酰四氫葉酸））合用時(shí)，應(yīng)根據(jù)5-氟尿嘧啶相關(guān)的毒性對其劑量作相應(yīng)的調(diào)整。
?當(dāng)出現(xiàn)嚴(yán)重/威脅生命（4級）的腹瀉、嚴(yán)重（3～4級）的中性粒細(xì)胞減少癥（中性粒細(xì)胞＜1×109/L），嚴(yán)重（3-4級）的血小板減少癥（血小板＜50×109/L）時(shí)，必須停用奧沙利鉑直至癥狀改善或消除，并且須將奧沙利鉑臨床應(yīng)用劑量從85mg/m2降到65mg/m2（晚期腫瘤化療）或至75mg/m2（輔助化療），并且相應(yīng)降低5-氟尿嘧啶應(yīng)用的劑量。
?如果有無法解釋的呼吸系統(tǒng)癥狀發(fā)生，如無痰性干咳、呼吸困難、肺泡羅音或可有放射影像學(xué)依據(jù)的肺浸潤，應(yīng)立即停止應(yīng)用該藥直到進(jìn)一步肺部檢查確定已排除發(fā)生間質(zhì)性肺炎的可能為止。
?如果不能確定肝功能檢查結(jié)果的異�；蜷T靜脈高壓癥是由肝轉(zhuǎn)移引起的，應(yīng)考慮由奧沙利鉑引起的極少見的肝血管異常的可能性。
配伍禁忌
?不得與堿性藥物或溶液（特別是5-氟尿嘧啶、堿性溶液、氨丁三醇和含輔料氨丁三醇的亞葉酸類藥品）混合使用。
?不要用鹽溶液配制和稀釋。
?不要與其它任何藥物混合或經(jīng)同一個(gè)輸液通道同時(shí)使用（見【用法用量】中“使用時(shí)的特殊注意事項(xiàng)”）。
?不要使用含鋁的注射材料
對駕駛?cè)藛T及操縱機(jī)械人員的影響
尚未對奧沙利鉑對駕駛和操縱機(jī)械的能力產(chǎn)生的效應(yīng)進(jìn)行研究。但是，奧沙利鉑治療可以導(dǎo)致頭暈、惡心和嘔吐危險(xiǎn)性的增加，可以導(dǎo)致能夠影響步態(tài)和平衡的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，這可能對駕駛和操縱機(jī)械的能力產(chǎn)生輕度或中度影響。
視覺異常，特別是短暫性視覺喪失（停止治療后可逆），可以影響患者駕駛和操縱機(jī)械的能力。因此，應(yīng)該警告患者，這些事件可能對駕駛或操縱機(jī)械的能力產(chǎn)生潛在效應(yīng)。

成份：
本品主要成分為奧沙利鉑，其化學(xué)名稱是：（1R，2R）-（1，2-環(huán)己烷二胺-N，N’）[乙二酸（2-）-O，O’]絡(luò)鉑

性狀：
本品為白色或類白色疏松塊狀物或粉末

孕婦及哺乳期婦女用藥：
迄今為止，尚無資料確定奧沙利鉑在孕婦中使用的安全性。根據(jù)臨床前的經(jīng)驗(yàn)，臨床推薦劑量的奧沙利鉑可以致死和/或致畸。因此，在孕婦中，不主張用奧沙利鉑。只有在對胎兒的危險(xiǎn)性進(jìn)行了充分的評價(jià)并征得了患者的同意后，方可考慮使用奧沙利鉑。
既往未曾研究過該藥物是否會(huì)通過乳汁排泄。在使用奧沙利鉑期間應(yīng)當(dāng)避免哺乳。
與其它細(xì)胞毒性藥物一樣，對于育齡婦女患者而言，在開始奧沙利鉑化療前，應(yīng)該采取有效的避孕措施。

兒童用藥：
?目前尚不確定本品在兒童中應(yīng)用的安全有效性。

老年用藥：
對于年齡超過65歲的患者，奧沙利鉑作為單藥或與5-氟尿嘧啶聯(lián)合應(yīng)用，都未見急性毒性反應(yīng)的發(fā)生增加。因此，對于老年患者，沒有特殊的劑量調(diào)整。

藥物相互作用：
在每兩周給藥的患者中觀察到85mg/m2奧沙利鉑和輸注5-氟尿嘧啶之間沒有藥代動(dòng)力學(xué)相互作用，但在每3周給予130mg/m2奧沙利鉑劑量的患者中觀察到5-氟尿嘧啶的血漿水平約增加20%。體外試驗(yàn)中，下列這些藥物不能取代血漿蛋白上的鉑：紅霉素、水楊酸鹽、丙戊酸鈉、格拉司瓊和紫杉醇。在體外研究中，奧沙利鉑既不被細(xì)胞色素P450同工酶代謝，也不抑制細(xì)胞色素P450同工酶。因此，預(yù)計(jì)在患者體內(nèi)不會(huì)有P450介導(dǎo)的藥物間相互作用。由于含鉑品種主要通過腎臟消除，雖還未進(jìn)行特定的研究，但是合用有潛在腎臟毒性的化合物可能會(huì)降低這些產(chǎn)品的清除率。

藥理作用：
?藥理作用
奧沙利鉑為左旋反式二氨環(huán)己烷草酸鉑，在體液中通過非酶反應(yīng)取代不穩(wěn)定的草酸鹽配體，轉(zhuǎn)化為具有生物活性的一水合和二水合1，2-二氨基環(huán)己烷鉑衍生物。這些衍生物可以與DNA形成鏈內(nèi)和鏈間交聯(lián)，抑制DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄。奧沙利鉑屬非周期特異性抗腫瘤藥。
動(dòng)物試驗(yàn)提示，奧沙利鉑具有抗結(jié)腸癌作用；與5-氟尿嘧啶合用，在HT29結(jié)腸癌、GR乳腺癌和L1210白血病模型中均顯示出強(qiáng)于單藥的抑瘤活性。
毒理研究
遺傳毒性
奧沙利鉑Ames試驗(yàn)結(jié)果為陰性，但離體L5178小鼠淋巴瘤試驗(yàn)顯示奧沙利鉑對哺乳動(dòng)物細(xì)胞具有致突變作用，離體人淋巴瘤細(xì)胞染色體畸變試驗(yàn)和在體小鼠骨髓微核試驗(yàn)均顯示奧沙利鉑為斷裂劑。尚未實(shí)施動(dòng)物長期給藥的致癌性研究。
生殖毒性
大鼠給予奧沙利鉑，每21天為一個(gè)給藥周期，每周期連續(xù)給藥5天，給藥劑量達(dá)2mg/kg/天（按體表面積折算低于臨床推薦用藥劑量的1/7）。雄性大鼠交配前連續(xù)給藥3個(gè)周期，雌性大鼠交配前連續(xù)給藥2個(gè)周期。結(jié)果顯示，雌鼠的妊娠率未見影響，但奧沙利鉑升高胚胎的發(fā)育死亡率，導(dǎo)致早期吸收胎增加、活胎數(shù)和胎仔成活率下降；胚胎生長延遲，胎仔重量下降。
犬給予奧沙利鉑，每28天為一個(gè)給藥周期，每周期連續(xù)給藥5天，給藥劑量0.75mg/kg/天（按體表面積折算約為臨床推薦用藥劑量的1/6），連續(xù)給藥3個(gè)周期，結(jié)果顯示，雄性動(dòng)物睪丸發(fā)生退化、發(fā)育不全和萎縮。
分別在大鼠妊娠1～5天、6～10天或11～16天給予奧沙利鉑，給藥劑量1mg/kg/天（按體表面積折算低于臨床推薦用藥劑量的1/10）。當(dāng)在妊娠6～10天和11～16天給藥時(shí)，大鼠早期吸收胎增加。僅在妊娠6-10天給藥時(shí)，奧沙利鉑影響胎仔生長，減輕胎仔重量，延遲骨化。

藥物過量：
沒有已知用于治療奧沙利鉑過量的解毒劑。除血小板減少外，過量使用奧沙利鉑的預(yù)期并發(fā)癥包括超敏反應(yīng)、骨髓抑制、惡心、嘔吐、腹瀉和神經(jīng)毒性。目前，已有幾例有關(guān)過量使用奧沙利鉑的病例報(bào)告。其中觀察到的不良反應(yīng)為：4級血小板減少（<25,000/mm3）不伴出血、貧血、感覺神經(jīng)病變（如感覺異常、感覺遲鈍、喉痙攣和面部肌肉痙攣）、胃腸系統(tǒng)疾病（如惡心、嘔吐、口腔炎、腸胃氣脹、腹脹和4級腸梗阻）、4級脫水、呼吸困難、哮鳴、胸部疼痛、呼吸衰竭、嚴(yán)重心動(dòng)過緩以及死亡。
應(yīng)對可疑藥物過量的患者進(jìn)行監(jiān)測，并給予支持性治療。目前為止奧沙利鉑單次注射給藥的最大劑量為825mg。

藥代動(dòng)力學(xué)：
復(fù)合物中每個(gè)獨(dú)立的活性代謝產(chǎn)物的藥代動(dòng)力學(xué)尚未確定。奧沙利鉑130mg/m2靜脈輸注2小時(shí)，每3周重復(fù)1次，用1--5個(gè)周期時(shí)，以及奧沙利鉑85mg/m2靜脈輸注2小時(shí)，每2周重復(fù)1次，用1--3個(gè)周期時(shí)，其超濾鉑—各種形式未結(jié)合的鉑類(有活性和無活性)—藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)見表20：
表20-超濾鉑藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)總結(jié)
奧沙利鉑以多種劑量方式給藥：85mg/m2每2周1次，130mg/m2每3周1次

注：平均AUC0-48,Cmax值在第3周期（85mg/m2）或第5周期（130mg/m2）計(jì)算；
平均AUC，Vss，CL和CLRD-48h值在第1周期計(jì)算；
Cfinal,Cmax,AUC,AUC0-48，Vss和CL值利用非房室模型分析法計(jì)算；
T1/2α,T1/2β和T1/2γ值用房室模型分析法計(jì)算（1-3周期）。
在2小時(shí)輸液結(jié)束時(shí)，15%的鉑存在于體循環(huán)中。剩余的85%迅速擴(kuò)散到組織內(nèi)或隨尿排出。由于奧沙利鉑可與紅細(xì)胞和血漿蛋白進(jìn)行不可逆的結(jié)合，導(dǎo)致結(jié)合物的半衰期接近紅細(xì)胞和血漿白蛋白的自然壽命。85mg/m2每2周1次或130mg/m2每3周1次，未見到血漿超濾液中有蓄積現(xiàn)象，第1周期中可以保持穩(wěn)定狀態(tài)。個(gè)體間及個(gè)體內(nèi)差異通常較低。
在體外，代謝物被認(rèn)為是非酶性降解的結(jié)果。尚無證據(jù)表明細(xì)胞色素P450介導(dǎo)了二氨基環(huán)己烷環(huán)的生物轉(zhuǎn)化。
奧沙利鉑在患者體內(nèi)要進(jìn)行充分的生物轉(zhuǎn)化。2小時(shí)輸注結(jié)束后，血漿超濾物中檢測不到完整的藥物。幾種細(xì)胞毒性生物轉(zhuǎn)化產(chǎn)物包括一氯化物、二氯化物和二水合二氨基環(huán)己烷基鉑類成分等，均可在外周循環(huán)系統(tǒng)中檢測出來，稍后，還可發(fā)現(xiàn)許多非活性的結(jié)合物。
鉑類主要經(jīng)尿排出，多在用藥后48小時(shí)內(nèi)清除。第5天時(shí)，大約有54%隨尿排出，只有不到3%隨糞便排出。
腎功能受損患者
在不同程度腎功能患者中研究了奧沙利鉑的分布問題。奧沙利鉑的消除與肌酐清除率呈顯著相關(guān)。與腎功能正常（肌酐清除率（Clcr）>80mL/min）的患者相比，腎功能受損患者的血漿超濾（PUF）鉑的人體總血漿清除率降低，輕度腎功能受損患者（Clcr=50～80mL/min）降低了34%，中度腎功能受損患者（Clcr=30～49mL/min）降低了57%，重度腎功能受損患者（Clcr<30mL/min）降低了79%。隨著腎功能受損程度的增加尤其是在嚴(yán)重腎功能受損患者群中，β和γ血漿超濾鉑的半衰期有增加的趨勢。然而，由于個(gè)體差異大以及嚴(yán)重腎功能受損患者人數(shù)少（4名），此結(jié)果還不具結(jié)論性。在嚴(yán)重腎功能受損患者中，鉑經(jīng)尿液排泄率及超濾鉑的腎臟清除率也減少（見【用法用量】和【注意事項(xiàng)】）。

貯藏：
密閉，25℃以下保存。

藥品有效期：
24個(gè)月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)：
《中國藥典》2015年版二部和YBH01092013

警告/警示語：
注射用奧沙利鉑曾有報(bào)道過敏反應(yīng)，可能在用藥后幾分鐘內(nèi)發(fā)生，腎上腺素，糖皮質(zhì)激素和抗組胺藥可用于減輕癥狀。詳見【不良反應(yīng)】和【注意事項(xiàng)】。

說明書修訂日期：
2013-03-12