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商品名稱(chēng):葆至能

批準(zhǔn)文號(hào):國(guó)藥準(zhǔn)字J30040612

功能主治:原發(fā)性高膽固醇血癥本品適用于原發(fā)性（雜合子家族性或非家族性）高膽固醇血癥或混合性高脂血癥患者飲食控制以外的輔助治療。本品可降低總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、載脂蛋白B（ApoB）、甘油三酯（TG）和非高密度脂蛋白膽固醇（non-HDL-C）水平，并能升高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平。純合子家族性高膽固醇血癥（HoFH）本品適用于降低HoFH患者的TC和LDL-C水平。本品可作為其他降脂治療（例如LDL血漿分離置換法）的輔助療法；或其他降脂治療無(wú)效時(shí)用于降低HoFH患者的TC和LDL-C水平。

用法用量:劑量和用法患者在接受本品治療前和治療過(guò)程中，應(yīng)保持標(biāo)準(zhǔn)的低膽固醇飲食。按照患者的基線(xiàn)LDL-C水平、推薦的治療目標(biāo)以及患者的反應(yīng)，劑量應(yīng)個(gè)體化。本品為每日一次，晚上服用，可空腹或與食物同時(shí)服用。本品劑量范圍為每日10/10mg至每日10/40mg。一般推薦的起始劑量為每日10/20mg。對(duì)于不要求積極降低LDL-C的患者，起始劑量可為每日10/10mg。對(duì)于需要大幅度降低LDL-C（大于55%）的患者，起始劑量可為每日10/40mg。一般在初始治療或調(diào)整劑量2周后需測(cè)定血脂水平，必要時(shí)應(yīng)調(diào)整劑量。純合子家族性高膽固醇血癥的劑量純合子家族性高膽固醇血癥患者的推薦劑量為每日10/40mg，晚上服用。對(duì)于這類(lèi)患者，本品可作為其他降脂治療（如低密度脂蛋白血漿分離置換法）的輔助療法，當(dāng)無(wú)法使用這些方法時(shí)，可單獨(dú)使用本品。對(duì)接受其他伴隨治療或腎功能受損的患者的推薦劑量如下。藥物在肝功能不全患者中的應(yīng)用輕度肝功能不全患者不需要調(diào)整劑量（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】肝功能不全）藥物用于腎功能不全患者在輕度腎功能不全（腎小球?yàn)V過(guò)率估值≥60ml/min/1.73m）患者中，不需要進(jìn)行劑量調(diào)整。在慢性腎病和腎小球?yàn)V過(guò)率估值小于60ml/min/1.73m的患者中，本品劑量為10/20mg，每日一次，晚上服藥。在這些患者中，如使用較大劑量，應(yīng)進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)。(參見(jiàn)【注意事項(xiàng)】和【臨床試驗(yàn)】)藥物在老年患者中的應(yīng)用老年患者不需要調(diào)整劑量(見(jiàn)【藥代動(dòng)力學(xué)】特殊人群)與膽酸螯合劑合用應(yīng)在服用膽酸螯合劑之前2小時(shí)以上或在服用以后4小時(shí)以上才能服用本品。(見(jiàn)【藥物相互作用】)。服用維拉帕米、地爾硫卓、決奈達(dá)隆的患者對(duì)于正在服用維拉帕米、地爾硫卓、決奈達(dá)隆的患者，本品的每日劑量不能超過(guò)10/10mg（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】肌病/橫紋肌溶解和【注意事項(xiàng)】藥物相互作用，其他藥物相互作用）。服用胺碘酮、氨氯地平、雷諾嗪的患者對(duì)于正在服用胺碘酮、氨氯地平、雷諾嗪的患者，本品的每日劑量不能超過(guò)10/20mg（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】肌病/橫紋肌溶解和【藥物相互作用】）。與其他降脂療法合用的患者本品與貝特類(lèi)藥物聯(lián)合應(yīng)用的安全性和有效性尚未確立，故應(yīng)避免本品與貝特類(lèi)藥物聯(lián)合應(yīng)用。（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】肌病/橫紋肌溶解和【注意事項(xiàng)】藥物相互作用，其他藥物相互作用）。

通用名稱(chēng)：
依折麥布辛伐他汀片

功能主治：
?原發(fā)性高膽固醇血癥
本品適用于原發(fā)性（雜合子家族性或非家族性）高膽固醇血癥或混合性高脂血癥患者飲食控制以外的輔助治療。本品可降低總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、載脂蛋白B（ApoB）、甘油三酯（TG）和非高密度脂蛋白膽固醇（non-HDL-C）水平，并能升高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平。
純合子家族性高膽固醇血癥（HoFH）
本品適用于降低HoFH患者的TC和LDL-C水平。本品可作為其他降脂治療（例如LDL血漿分離置換法）的輔助療法；或其他降脂治療無(wú)效時(shí)用于降低HoFH患者的TC和LDL-C水平。

用法用量：
劑量和用法
患者在接受本品治療前和治療過(guò)程中，應(yīng)保持標(biāo)準(zhǔn)的低膽固醇飲食。按照患者的基線(xiàn)LDL-C水平、推薦的治療目標(biāo)以及患者的反應(yīng)，劑量應(yīng)個(gè)體化。本品為每日一次，晚上服用，可空腹或與食物同時(shí)服用。
本品劑量范圍為每日10/10mg至每日10/40mg。一般推薦的起始劑量為每日10/20mg。對(duì)于不要求積極降低LDL-C的患者，起始劑量可為每日10/10mg。對(duì)于需要大幅度降低LDL-C（大于55%）的患者，起始劑量可為每日10/40mg。一般在初始治療或調(diào)整劑量2周后需測(cè)定血脂水平，必要時(shí)應(yīng)調(diào)整劑量。
純合子家族性高膽固醇血癥的劑量
純合子家族性高膽固醇血癥患者的推薦劑量為每日10/40mg，晚上服用。對(duì)于這類(lèi)患者，本品可作為其他降脂治療（如低密度脂蛋白血漿分離置換法）的輔助療法，當(dāng)無(wú)法使用這些方法時(shí)，可單獨(dú)使用本品。
對(duì)接受其他伴隨治療或腎功能受損的患者的推薦劑量如下。
藥物在肝功能不全患者中的應(yīng)用
輕度肝功能不全患者不需要調(diào)整劑量（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】肝功能不全）
藥物用于腎功能不全患者
在輕度腎功能不全（腎小球?yàn)V過(guò)率估值≥60ml/min/1.73m）患者中，不需要進(jìn)行劑量調(diào)整。在慢性腎病和腎小球?yàn)V過(guò)率估值小于60ml/min/1.73m的患者中，本品劑量為10/20mg，每日一次，晚上服藥。在這些患者中，如使用較大劑量，應(yīng)進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)。(參見(jiàn)【注意事項(xiàng)】和【臨床試驗(yàn)】)
藥物在老年患者中的應(yīng)用
老年患者不需要調(diào)整劑量(見(jiàn)【藥代動(dòng)力學(xué)】特殊人群)
與膽酸螯合劑合用
應(yīng)在服用膽酸螯合劑之前2小時(shí)以上或在服用以后4小時(shí)以上才能服用本品。(見(jiàn)【藥物相互作用】)。
服用維拉帕米、地爾硫卓、決奈達(dá)隆的患者
對(duì)于正在服用維拉帕米、地爾硫卓、決奈達(dá)隆的患者，本品的每日劑量不能超過(guò)10/10mg（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】肌病/橫紋肌溶解和【注意事項(xiàng)】藥物相互作用，其他藥物相互作用）。
服用胺碘酮、氨氯地平、雷諾嗪的患者
對(duì)于正在服用胺碘酮、氨氯地平、雷諾嗪的患者，本品的每日劑量不能超過(guò)10/20mg（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】肌病/橫紋肌溶解和【藥物相互作用】）。
與其他降脂療法合用的患者
本品與貝特類(lèi)藥物聯(lián)合應(yīng)用的安全性和有效性尚未確立，故應(yīng)避免本品與貝特類(lèi)藥物聯(lián)合應(yīng)用。（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】肌病/橫紋肌溶解和【注意事項(xiàng)】藥物相互作用，其他藥物相互作用）。

劑型：
片劑

不良反應(yīng)：
在本品國(guó)外臨床研究中，對(duì)大約12，000名使用VYTORIN（或與VYTORIN等效的依折麥布與辛伐他汀聯(lián)合使用）的患者進(jìn)行了安全性評(píng)價(jià)�；颊咂毡閷�(duì)本品耐受性良好。
以下是服用本品患者（n=2404）報(bào)告的常見(jiàn)的（發(fā)生率31/100,<1/10）或不常見(jiàn)的（發(fā)生率31/1000，<1/100）以及發(fā)生率高于安慰劑組（N=1340）與藥物相關(guān)的不良事件：
各類(lèi)檢查
常見(jiàn)的：ALT和/或AST升高；血液CK升高。
不常見(jiàn)的：血液膽紅素升高；血液尿酸升高；γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高；國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值升高；出現(xiàn)蛋白尿；體重下降。
神經(jīng)系統(tǒng)異常
不常見(jiàn)的：頭暈；頭痛。
消化系統(tǒng)異常
不常見(jiàn)的：腹痛；腹部不適；上腹部疼痛；消化不良；腸胃氣脹；惡心；嘔吐。
皮膚和皮下組織異常
不常見(jiàn)的：瘙癢；皮疹。
肌肉骨骼和結(jié)締組織方面的異常
不常見(jiàn)的：關(guān)節(jié)疼痛；肌肉痙攣；肌肉無(wú)力；肌肉與骨骼不適；頸部疼痛；肢體疼痛。
全身性障礙和用藥部位異常
不常見(jiàn)的：虛弱；疲勞；全身不適；外周性水腫。
精神異常
不常見(jiàn)的：睡眠異常。
據(jù)報(bào)告下述常見(jiàn)（發(fā)生率31/100,<1/10）或不常見(jiàn)（發(fā)生率31/1000,<1/100）的藥物相關(guān)不良事件發(fā)生于服用本品的患者（n=9595）中且發(fā)生率大于單獨(dú)服用他汀的患者（n=8883）：
各類(lèi)檢查
常見(jiàn)的：ALT和/或AST升高。
不常見(jiàn)的：血液膽紅素升高；血液CK升高；γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高。
神經(jīng)系統(tǒng)異常
不常見(jiàn)的：頭痛，感覺(jué)異常。
消化系統(tǒng)異常
不常見(jiàn)的：腹脹；腹瀉；口干；消化不良；腸胃氣脹；胃食道反流；嘔吐。
皮膚和皮下組織異常
不常見(jiàn)的：瘙癢；皮疹；風(fēng)疹。
肌肉骨骼和結(jié)締組織方面的異常
常見(jiàn)的：肌痛
不常見(jiàn)的：關(guān)節(jié)疼痛；背痛；肌肉痙攣；肌肉無(wú)力；肌肉與骨骼疼痛；肢體疼痛。
全身性障礙和用藥部位異常
不常見(jiàn)的：虛弱；胸部疼痛；疲勞；外周性水腫。
精神異常
不常見(jiàn)的：失眠。
青少年患者(10-17歲)
在對(duì)10-17歲雜合子家族性高膽固醇血癥(n=248)的青少年患者研究中，使用本品治療組的安全性和耐受性與成人大致相似(見(jiàn)【藥代動(dòng)力學(xué)】特殊人群和【兒童用藥】)。
慢性腎病患者
在心臟和腎臟保護(hù)研究（SHARP）（參見(jiàn)【臨床試驗(yàn)】，預(yù)防慢性腎病（CKD）患者中的主要血管事件）中，共有9270例患者納入該研究，隨機(jī)接受本品每日10/20mg（n=4650）或安慰劑（n=4620）治療，中位隨訪(fǎng)期為4.9年。在本品和安慰劑治療組中，因不良事件或血液檢查結(jié)果異常導(dǎo)致的永久性停止研究用藥的比例分別為10.4%與9.8%。肌病（定義為不明原因的肌無(wú)力或疼痛伴隨血清肌酸激酶水平大于10倍正常上限）在本品和安慰劑組中的發(fā)生率分別為0.2%與0.1%，橫紋肌溶解癥（定義為肌病伴隨肌酸激酶水平大于40倍正常上限）的發(fā)生率分別為0.09%與0.02%。出現(xiàn)連續(xù)轉(zhuǎn)氨酶水平升高（大于3倍正常上限）的比例分別為0.7%與0.6%。在每次研究訪(fǎng)視中，詢(xún)問(wèn)患者是否出現(xiàn)不明原因的肌肉疼痛或無(wú)力：在本品和安慰劑治療組中，分別有21.5%與20.9%的患者曾報(bào)告肌肉癥狀。在這項(xiàng)臨床試驗(yàn)期間，本品和安慰劑治療組中診斷為癌癥的比例分別為9.4%和9.5%。
上市后不良反應(yīng)
下述為上市后或臨床試驗(yàn)期間使用本品或本品所含任一種成份所報(bào)告的其他不良反應(yīng)。本品報(bào)告的不良反應(yīng)與之前報(bào)告的依折麥布和/或辛伐他汀不良反應(yīng)一致。
各類(lèi)檢查：肝功能檢查異常。
血液和淋巴系統(tǒng)異常：血小板減少；貧血。
神經(jīng)系統(tǒng)紊亂：周?chē)�神�?jīng)病變；記憶障礙。
呼吸系統(tǒng)、胸和縱隔異常：咳嗽；間質(zhì)性肺病。
胃腸系統(tǒng)：便秘；胰腺炎；胃炎。
皮膚和皮下組織異常：脫發(fā)；超敏綜合征，包括皮疹、風(fēng)疹、過(guò)敏反應(yīng)、血管性水腫；多形性紅斑。
肌肉、骨骼和結(jié)締組織異常：肌肉痙攣；肌病/橫紋肌溶解。（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】）
罕見(jiàn)有關(guān)于免疫介導(dǎo)性壞死性肌病（IMNM）的報(bào)告，這是一種與他汀聯(lián)用時(shí)的自身免疫性肌病。IMNM的特征為：近端肌無(wú)力和血清肌酸激酶升高，且在停止他汀治療后持續(xù)出現(xiàn)；肌肉組織切片顯示壞死性肌病不伴隨有意義的炎癥；可通過(guò)免疫抑制劑改善（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】肌病/橫紋肌溶解）。
代謝和營(yíng)養(yǎng)異常：食欲下降。
血管異常：潮紅；高血壓。
全身性障礙和用藥部位異常：疼痛。
肝膽疾�。焊窝�/黃疸；肝功能衰竭；膽結(jié)石；膽囊炎。
生殖系統(tǒng)和乳腺疾�。翰�起功能障礙。
精神異常：抑郁。
一種明顯的超敏癥狀據(jù)報(bào)告有罕見(jiàn)發(fā)生，該癥狀包括以下特征：血管性水腫，狼瘡樣綜合癥，風(fēng)濕性多肌痛，皮肌炎，脈管炎，血小板減少癥，嗜酸細(xì)胞過(guò)多，血沉增加，關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)痛，風(fēng)疹，光敏感，發(fā)熱，潮紅，呼吸困難和不適。
上市后經(jīng)驗(yàn)：他汀類(lèi)藥品的國(guó)外上市后監(jiān)測(cè)中有罕見(jiàn)的認(rèn)知障礙的報(bào)道，表現(xiàn)為記憶力喪失、記憶力下降、思維混亂等，多為非嚴(yán)重、可逆性反應(yīng)，一般停藥后即可恢復(fù)。
實(shí)驗(yàn)室檢查
在采用合并用藥的對(duì)照臨床試驗(yàn)中，服用本品的患者發(fā)生有臨床意義的血清轉(zhuǎn)氨酶水平的升高（ALT和/或AST3正常值上限的3倍）的比例為1.7%�；颊咭话銦o(wú)癥狀，且與膽汁淤積無(wú)關(guān)。中止治療或繼續(xù)治療后，血清轉(zhuǎn)氨酶水平可恢復(fù)到基線(xiàn)水平（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】）。
服用本品患者中，出現(xiàn)肌酸激酶（CK）水平有臨床意義增高（3正常值上限的10倍）的患者占0.2%。
他汀類(lèi)藥品的上市后監(jiān)測(cè)中有高血糖反應(yīng)、糖耐量異常、糖化血紅蛋白水平升高、新發(fā)糖尿病、血糖控制惡化的報(bào)告，部分他汀類(lèi)藥品亦有低血糖反應(yīng)的報(bào)告。
對(duì)于辛伐他汀，有升高糖化血紅蛋白和空腹血糖的報(bào)告。
其他降脂治療伴隨使用
在辛伐他汀與消膽胺伴隨使用的對(duì)照臨床試驗(yàn)中，伴隨治療中沒(méi)有特殊的不良反應(yīng)被觀(guān)察到。不良反應(yīng)發(fā)生僅限于那些之前報(bào)道的辛伐他汀和消膽胺的不良反應(yīng)。
青少年患者(10-17歲)
在對(duì)10-17歲雜合子家族性高膽固醇血癥(n=175)的青春期男孩和女孩(至少在月經(jīng)初潮后1年)進(jìn)行的48周對(duì)照研究中，以辛伐他汀(10-40mg/天)治療組的安全性和耐受性與安慰劑組大致相似，在兩組中最常見(jiàn)的不良事件是上呼吸道感染，頭痛，腹痛，和惡心(見(jiàn)【藥代動(dòng)力學(xué)】特殊人群和【兒童用藥】。

禁忌：
對(duì)本品活性成份或任一成份過(guò)敏的患者。
活動(dòng)性肝病，或原因不明的血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高的患者。（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】肝酶）
妊娠期和哺乳期患者。動(dòng)脈粥樣硬化呈慢性的進(jìn)程，在妊娠期間暫時(shí)中止降脂藥治療對(duì)原發(fā)性高膽固醇血癥導(dǎo)致的長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)影響較小。此外，膽固醇及其生物合成的前體物質(zhì)是胚胎發(fā)育(包括類(lèi)固醇的合成和細(xì)胞膜的形成)的重要原料。由于HMG-CoA還原酶抑制劑如辛伐他汀具有減少膽固醇及其前體物質(zhì)合成的作用，因此本品禁用于妊娠和哺乳期婦女。育齡婦女在不可能受孕的情況下才可以使用本品。如果患者在服用本品期間懷孕，應(yīng)立即停止使用本品，且應(yīng)被告知本品對(duì)胎兒的潛在危害（見(jiàn)【妊娠和哺乳期婦女用藥】）。
與強(qiáng)CYP3A4抑制劑聯(lián)合應(yīng)用（例如，伊曲康唑、酮康唑、泊沙康唑、伏立康唑、HIV蛋白酶抑制劑、波普瑞韋、替拉瑞韋、紅霉素、克拉霉素、泰利霉素和奈法唑酮）（見(jiàn)注意事項(xiàng)，肌病/橫紋肌溶解以及藥物相互作用）。
與吉非貝齊、環(huán)孢菌素或達(dá)那唑聯(lián)合應(yīng)用（見(jiàn)注意事項(xiàng)，肌病/橫紋肌溶解以及藥物相互作用）

注意事項(xiàng)：
肌病/橫紋肌溶解癥
如同其他的HMG-CoA還原酶抑制劑，辛伐他汀偶可引起肌病，表現(xiàn)為肌痛、觸痛或乏力，伴肌酸激酶（CK）水平超過(guò)正常值上限的10倍（10×ULN）；有時(shí)肌病可表現(xiàn)為橫紋肌溶解癥，并可伴有或不伴有繼發(fā)于肌紅蛋白尿的急性腎功能衰竭；罕有死亡發(fā)生。肌病的風(fēng)險(xiǎn)隨血漿中HMG-CoA還原酶抑制劑濃度的增高而加大�？深A(yù)知的引起肌病的因素包括老齡（≥65歲），女性，未控制的甲狀腺機(jī)能減退及腎功能不全。
和其他HMGCoA還原酶抑制劑一樣，肌病/橫紋肌溶解的風(fēng)險(xiǎn)與辛伐他汀的劑量相關(guān)。在一個(gè)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)中，有41413名患者接受了辛伐他汀治療，這些研究中有24747人（約為60%）中位隨訪(fǎng)期為至少4年，20、40和80mg/天的肌病發(fā)生率分別約為0.03%、0.08%和0.61%。在這些試驗(yàn)中，對(duì)患者進(jìn)行了仔細(xì)地監(jiān)測(cè)，并排除了某些相互作用的藥品。
在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，有心肌梗死病史的患者接受辛伐他汀80mg/天治療（平均隨訪(fǎng)6.7年），肌病的發(fā)生率約為1.0%，而接受20mg/天的患者則為0.02%。約有半數(shù)的肌病病例是在治療的第1年中發(fā)生的。在以后治療的每1年中，肌病的發(fā)生率約為0.1%。
應(yīng)向所有開(kāi)始使用本品治療的患者，或正在增加本品劑量的患者提醒肌病的風(fēng)險(xiǎn)，并且告知他們應(yīng)及時(shí)報(bào)告任何原因不明的肌肉痛、觸痛或肌無(wú)力。如果診斷或懷疑肌病，應(yīng)立即停用本品。出現(xiàn)這些癥狀，并且CK水平超過(guò)10倍正常上限，表明發(fā)生了肌病。在大多數(shù)病例中，當(dāng)患者及時(shí)停用治療時(shí)，肌肉癥狀和CK升高可以得到緩解（見(jiàn)【不良反應(yīng)】）。在開(kāi)始本品治療或正在增加劑量的患者中，可考慮定期測(cè)定CK。這種監(jiān)測(cè)并不一定可以預(yù)防肌病。
在辛伐他汀治療期間發(fā)生橫紋肌溶解的患者，多數(shù)具有復(fù)雜的病史，其中包括通常由長(zhǎng)期糖尿病導(dǎo)致的腎功能不全。對(duì)此類(lèi)患者應(yīng)進(jìn)行更為嚴(yán)密的監(jiān)測(cè)。在進(jìn)行擇期大手術(shù)之前和發(fā)生任何嚴(yán)重的內(nèi)科或外科疾病的情況下，本品治療可以暫停幾天。
藥物相互作用
由于本品含有辛伐他汀，當(dāng)本品與下述藥物同時(shí)應(yīng)用時(shí)會(huì)增加肌病/橫紋肌溶解癥的風(fēng)險(xiǎn)：
禁忌聯(lián)合應(yīng)用的藥物
CYP3A4強(qiáng)抑制劑:禁止聯(lián)合應(yīng)用說(shuō)明書(shū)上列舉的在治療劑量下對(duì)CYP3A4具有強(qiáng)抑制作用的藥物（例如，伊曲康唑、酮康唑、泊沙康唑、伏立康唑、紅霉素、克拉霉素、泰利霉素、HIV蛋白酶抑制劑、波普瑞韋、替拉瑞韋，或奈法唑酮）。如果短期內(nèi)不可避免的需要應(yīng)用CYP3A4強(qiáng)抑制劑治療，在此藥物治療期間應(yīng)暫停本品治療。（見(jiàn)禁忌；藥物相互作用)
吉非貝齊、環(huán)孢菌素或達(dá)那唑：本品禁忌與這些藥物合用。（見(jiàn)禁忌；藥物相互作用）。
其他藥物:
夫西地酸：應(yīng)用夫西地酸治療的患者同時(shí)應(yīng)用辛伐他汀治療時(shí)，可能會(huì)增加發(fā)生肌病/橫紋肌溶解的風(fēng)險(xiǎn)。(見(jiàn)藥物相互作用，其他藥物相互作用)。不推薦合用夫西地酸。對(duì)那些需要全身性使用夫西地酸的病人，應(yīng)考慮在整個(gè)夫西地酸用藥期間停用本品。在特殊情況下，需要延長(zhǎng)全身性使用夫西地酸，例如為了治療嚴(yán)重的感染，應(yīng)該具體分析每個(gè)患者的情況，并在嚴(yán)密的醫(yī)療監(jiān)測(cè)下考慮是否需要本品與夫西地酸合用。
胺碘酮：在一項(xiàng)正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中，服用辛伐他汀80mg和胺碘酮的患者中，報(bào)告有6%的患者發(fā)生肌病。在聯(lián)合應(yīng)用胺碘酮的患者中，本品的劑量不應(yīng)超過(guò)每天10/20mg。（見(jiàn)【藥物相互作用】。）
鈣通道阻滯劑
維拉帕米或地爾硫卓：在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，同時(shí)應(yīng)用地爾硫卓和辛伐他汀80mg導(dǎo)致發(fā)生肌病的風(fēng)險(xiǎn)增加。在聯(lián)合應(yīng)用維拉帕米或地爾硫卓的患者中，本品的劑量不應(yīng)超過(guò)每天10/10mg。(見(jiàn)【藥物相互作用】，其他藥物相互作用。)。
氨氯地平：在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，同時(shí)服用氨氯地平和辛伐他汀80mg導(dǎo)致發(fā)生肌病的風(fēng)險(xiǎn)輕微增加。在同時(shí)應(yīng)用氨氯地平的患者中，本品的劑量不應(yīng)超過(guò)每天10/20mg。
CYP3A4中效抑制劑：患者應(yīng)用說(shuō)明書(shū)上列舉的對(duì)CYP3A4有中等抑制作用的藥物時(shí)，聯(lián)合應(yīng)用本品,尤其是較高劑量的本品,其肌病的風(fēng)險(xiǎn)增加。當(dāng)本品與CYP3A4中效抑制劑合用時(shí)，有必要對(duì)本品的劑量進(jìn)行調(diào)整。
其他貝特類(lèi)：本品與貝特類(lèi)藥物聯(lián)合應(yīng)用的安全性和有效性尚未確定，故應(yīng)避免本品與貝特類(lèi)藥物聯(lián)合應(yīng)用。禁忌與吉非貝齊聯(lián)合（見(jiàn)【禁忌】）。
煙酸（≥1g/天）在辛伐他汀與調(diào)脂劑量（?1g/天）的煙酸聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，觀(guān)察到了肌病/橫紋肌溶解病例。在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)（中位隨訪(fǎng)期3.9年）中，處于高心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)且LDL-C水平控制良好的患者，在聯(lián)合或不聯(lián)合使用10mg依折麥布的情況下接受40mg/日辛伐他汀治療，結(jié)果表明，增加調(diào)脂劑量（≥1g/日）的煙酸沒(méi)有增加心血管結(jié)局的獲益。因此，聯(lián)合使用辛伐他汀與煙酸時(shí)，應(yīng)對(duì)聯(lián)合使用的獲益與其潛在風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行仔細(xì)權(quán)衡。此外，在這項(xiàng)試驗(yàn)中，接受辛伐他汀40mg或依折麥布辛伐他汀10/40mg治療的中國(guó)裔患者的肌病發(fā)生率約為0.24%，與之相比，接受辛伐他汀40mg或依折麥布辛伐他汀10/40mg與緩釋煙酸拉羅匹侖2g/40mg聯(lián)合治療的中國(guó)裔患者的肌病發(fā)生率為1.24%。然而，這項(xiàng)臨床試驗(yàn)在亞裔群體中僅評(píng)估了中國(guó)裔患者，由于中國(guó)裔患者中肌病發(fā)生率高于非中國(guó)裔患者，所以不推薦本品與調(diào)脂劑量（≥1g/日）煙酸聯(lián)用在亞裔人群中的使用。（見(jiàn)藥物相互作用）
抗凝劑：如果本品與華法林，另一種香豆素抗凝劑，或氟茚二酮聯(lián)用時(shí)，應(yīng)對(duì)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率（INR）進(jìn)行適當(dāng)?shù)谋O(jiān)測(cè)（見(jiàn)藥物相互作用）。
肝酶
在聯(lián)合應(yīng)用依折麥布和辛伐他汀的臨床對(duì)照試驗(yàn)中，曾觀(guān)察到有轉(zhuǎn)氨酶連續(xù)升高（正常上限3倍）的現(xiàn)象（見(jiàn)【不良反應(yīng)】）。
建議在應(yīng)用本品之前進(jìn)行肝功能檢查之后可根據(jù)需要復(fù)查。對(duì)出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)氨酶水平升高的患者，應(yīng)給予高度的關(guān)注，立即檢查肝酶，且此后仍需頻繁復(fù)查。如果轉(zhuǎn)氨酶水平繼續(xù)升高，特別當(dāng)增至正常值上限的3倍時(shí)，應(yīng)終止本品的使用。應(yīng)注意丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶可能來(lái)自肌肉，因此丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶伴隨肌酸激酶升高，有可能提示肌�。ㄒ�(jiàn)注意事項(xiàng)，肌病/橫紋肌溶解）。
現(xiàn)在已有極少數(shù)關(guān)于患者應(yīng)用他汀類(lèi)，包括辛伐他汀，發(fā)生致命和非致命的肝衰竭的上市后報(bào)告。假如在應(yīng)用本品治療期間發(fā)生嚴(yán)重的肝損傷伴隨臨床癥狀，和/或高膽紅素血癥，或發(fā)生黃疸，立即停止應(yīng)用本品。如果沒(méi)有找到致病源，不要再重新應(yīng)用本品。
大量飲酒的患者和/或有肝病既往史的患者，使用本品應(yīng)慎重。活動(dòng)性肝病或原因不明的持續(xù)轉(zhuǎn)氨酶升高的患者禁用本品。
肝功能不全
由于增加依折麥布暴露對(duì)中重度肝功能不全患者的作用尚不清楚，故不推薦這些患者使用本品（見(jiàn)【藥代動(dòng)力學(xué)】患者特征[特殊人群]）

成份：
本品為復(fù)方制劑，其組份為：
VYTORIN10/10依折麥布10mg和辛伐他汀10mg
VYTORIN10/20依折麥布10mg和辛伐他汀20mg

性狀：
本品為白色或類(lèi)白色片。

孕婦及哺乳期婦女用藥：
本品
尚未證實(shí)對(duì)懷孕婦女的安全性，一旦確定懷孕應(yīng)立即停止治療。育齡婦女在不可能受孕的情況下才可以使用本品，并告知可能造成的損害。
依折麥布
在胚胎器官形成階段給大鼠或大白兔口服依折麥布，在試驗(yàn)劑量(250,500,1000mg/kg/天)未觀(guān)察到胚胎致死。在依折麥布劑量達(dá)1000mg/kg/天(基于總依折麥布AUC0-24hr，約為人每天10mg劑量暴露的10倍)，觀(guān)察到大鼠胎兒骨骼發(fā)育異常（胸肋成對(duì)增加，頸錐錐體骨化不全，肋骨縮短）發(fā)生率增加。在以依折麥布治療的大白兔中，當(dāng)劑量達(dá)1000mg/kg/day（基于總依折麥布AUC0-24hr，約為人每天10mg劑量暴露的150倍）觀(guān)察到多胸肋癥發(fā)生率升高。當(dāng)對(duì)懷孕大鼠與大白兔進(jìn)行多劑量依折麥布口服給藥時(shí)，依折麥布能通過(guò)胎盤(pán)。
在大鼠及兔在器官形成的研究中，依折麥布與HMG-CoA還原酶抑制劑（他�。┒鄤┝柯�(lián)合應(yīng)用導(dǎo)致更高的依折麥布與他汀暴露。與單獨(dú)用藥相比，生殖異常發(fā)生于低劑量聯(lián)合用藥。
辛伐他汀
辛伐他汀大鼠每日劑量25mg/kg或兔10mg/kg，未見(jiàn)致畸性。兩劑量均為人暴露體表面積（mg/m）的3倍。然而，在另一個(gè)結(jié)構(gòu)相關(guān)的HMG-CoA還原酶抑制劑的研究中，發(fā)現(xiàn)大鼠和小鼠的骨骼畸形。
子宮內(nèi)暴露HMG-CoA還原酶抑制劑后罕有先天異常的報(bào)道。對(duì)約100名妊娠婦女進(jìn)行的前瞻性研究回顧中，暴露于辛伐他汀或另一結(jié)構(gòu)上與HMG-CoA還原酶抑制劑相關(guān)的藥物，先天異常、自發(fā)性流產(chǎn)和死胎的發(fā)生率不超過(guò)一般人群預(yù)期的發(fā)生率。病例數(shù)目?jī)H足夠排除先天異常超過(guò)正常發(fā)生率3到4倍的增加。妊娠的前瞻性研究中89%的婦女，治療開(kāi)始于懷孕之前并在確定懷孕后的妊娠前三個(gè)月中停止。
分娩
對(duì)懷孕婦女分娩的影響未知。
哺乳期用藥
在對(duì)大鼠的研究中,哺乳期小鼠的依折麥布暴露達(dá)到母體血漿中觀(guān)察到量的一半。目前尚不確定依折麥布與辛伐他汀是否泌入人母乳。因?yàn)榕c辛伐他汀同類(lèi)的其他藥物少量排入人母乳，且由于對(duì)乳兒嚴(yán)重不良反應(yīng)的可能，哺乳期婦女不應(yīng)服用本品。(見(jiàn)【禁忌】)

兒童用藥：
本品
兒童用藥的安全性和有效性尚未確定(見(jiàn)以下依折麥布和辛伐他汀)。
依折麥布
本品對(duì)青少年（10－18歲）藥代動(dòng)力學(xué)與成人相似。本品對(duì)青春期的用藥經(jīng)驗(yàn)限于對(duì)4名（9到17歲）純合子谷甾醇血癥患者及5名（11到17歲）純合子家族性高膽固醇血癥患者的研究。不推薦本品用于兒童(<10歲)。
辛伐他汀
在對(duì)10-17歲雜合子家族性高膽固醇血癥的青春期男孩和女孩(至少在月經(jīng)初潮后1年)進(jìn)行對(duì)照研究中評(píng)價(jià)了辛伐他汀的安全性和有效性。接受辛伐他汀治療的患者不良事件與安慰劑組大致相似。未對(duì)該人群進(jìn)行大于40mg劑量的研究。在該限定的對(duì)照研究中，對(duì)青春期男性和女性對(duì)生長(zhǎng)和性成熟沒(méi)有可檢測(cè)到的影響，對(duì)女性的月經(jīng)周期長(zhǎng)度也沒(méi)有任何影響。青春期女性在接受辛伐他汀治療期間應(yīng)被告知適當(dāng)?shù)谋茉蟹?見(jiàn)【禁忌】)。沒(méi)有對(duì)10歲以下患者或初經(jīng)前期的女性進(jìn)行辛伐他汀的研究。

老年用藥：
在臨床試驗(yàn)中，接受本品的患者中，有792名患者為65歲以上（包括176名大于75歲以上患者）。本品對(duì)這些患者的有效性與安全性同年輕患者是相似的。一些更敏感的老年患者沒(méi)有包括在此。（【藥代動(dòng)力學(xué)】患者特征[特殊人群]）

藥物相互作用：
依折麥布與辛伐他汀聯(lián)合使用，未發(fā)現(xiàn)有臨床意義的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用。未進(jìn)行本品的特殊藥代動(dòng)力學(xué)藥物相互作用研究。
本品與依折麥布和辛伐他汀聯(lián)合使用時(shí)生物等效。
禁用藥物
禁止聯(lián)合使用以下藥物：
CYP3A4的強(qiáng)效抑制劑
CYP3A4的強(qiáng)效抑制劑可減少本品中辛伐他汀成分的清除，從而增加肌病的風(fēng)險(xiǎn)。因此，聯(lián)合使用本品與CYP3A4抑制劑（例如下文所列）時(shí)，HMG-CoA還原酶抑制活性血漿水平升高可增加肌病和橫紋肌溶解癥的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是當(dāng)本品劑量較大時(shí)。禁止聯(lián)合使用對(duì)CYP3A4具有強(qiáng)效抑制效應(yīng)的藥物（例如伊曲康唑、酮康唑、泊沙康唑、伏立康唑、紅霉素、克拉霉素、泰利霉素、HIV蛋白酶抑制劑、波普瑞韋、替拉瑞韋、奈法唑酮）。（參見(jiàn)禁忌癥，注意事項(xiàng)，肌病/橫紋肌溶解，藥代動(dòng)力學(xué)。）
環(huán)孢菌素或達(dá)那唑
聯(lián)合服用環(huán)孢霉素A或達(dá)那唑可導(dǎo)致肌病，包括橫紋肌溶解癥的風(fēng)險(xiǎn)增加。因此，禁止聯(lián)合使用這些藥物。（參見(jiàn)禁忌癥和注意事項(xiàng)，肌病/橫紋肌溶解）
吉非貝齊：禁止與本品聯(lián)合使用。（參見(jiàn)禁忌癥和注意事項(xiàng)，肌病/橫紋肌溶解）
其他藥物相互作用
貝特類(lèi)：尚未研究本品與除非諾貝特以外的貝特類(lèi)藥物聯(lián)合服用的安全性和有效性。由于已知聯(lián)合使用HMG-CoA還原酶抑制劑與貝特類(lèi)藥物時(shí)，治療期內(nèi)肌病風(fēng)險(xiǎn)增加，因此本品與貝特類(lèi)藥物（除外禁用吉非貝齊）聯(lián)合使用時(shí)必須慎重。貝特類(lèi)藥物可增加膽汁中的膽固醇排泄，從而導(dǎo)致膽石癥。在一項(xiàng)犬中的臨床前研究中，依折麥布可增加膽汁中的膽固醇濃度。
夫西地酸：聯(lián)合服用本品與夫西地酸可能導(dǎo)致肌病/橫紋肌溶解癥的風(fēng)險(xiǎn)增加（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】肌病/橫紋肌溶解）。不推薦合用夫西地酸。
胺碘酮、決奈達(dá)隆、雷諾嗪或鈣離子通道阻滯劑：聯(lián)合服用胺碘酮、決奈達(dá)隆、雷諾嗪或鈣離子通道阻滯劑，例如維拉帕米、地爾硫卓或氨氯地平可導(dǎo)致肌病，包括橫紋肌溶解癥的風(fēng)險(xiǎn)增加，聯(lián)合服用胺碘酮與大劑量本品可導(dǎo)致肌病/橫紋肌溶解癥的風(fēng)險(xiǎn)增加（見(jiàn)【用法用量】和【注意事項(xiàng)】肌病/橫紋肌溶解）。
消膽胺：聯(lián)合服用消膽胺可使總依折麥布（依折麥布+依折麥布葡糖苷酸）的平均AUC下降約55%。合用本品與消膽胺導(dǎo)致的LDL-C降幅增加可能因該相互作用而減弱。
CYP3A4的中度抑制劑：聯(lián)合服用本品與說(shuō)明書(shū)上所列的其他對(duì)CYP3A4有中度抑制效應(yīng)的藥物，尤其是較大劑量的本品時(shí)，肌病的風(fēng)險(xiǎn)可能增加（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】肌病/橫紋肌溶解）。聯(lián)合應(yīng)用時(shí)有必要對(duì)本品的劑量進(jìn)行調(diào)整。
煙酸：在辛伐他汀與調(diào)脂劑量（≥每日1g煙酸）的含煙酸產(chǎn)品聯(lián)合治療期間，可觀(guān)察到肌病/橫紋肌溶解癥。聯(lián)合使用本品與煙酸時(shí)，必須慎重權(quán)衡其收益與肌病/橫紋肌溶解癥的潛在風(fēng)險(xiǎn)。由于中國(guó)裔患者中肌病發(fā)生率高于非中國(guó)裔患者，所以不推薦本品與調(diào)脂劑量(≥1g/日)煙酸聯(lián)用在亞裔人群的使用。（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】肌病/橫紋肌溶解）。
秋水仙堿：有聯(lián)合服用秋水仙堿和本品后出現(xiàn)肌病和橫紋肌溶解的報(bào)告。因此聯(lián)合使用本品與秋水仙堿時(shí)應(yīng)慎重。
其他相互作用
葡萄柚汁中含有一種或多種抑制CYP3A4的成份，并可導(dǎo)致通過(guò)CYP3A4代謝藥物的血漿水平升高。常規(guī)攝入量（每日1杯250mL）產(chǎn)生的影響極�。ǜ鶕�(jù)濃度-時(shí)間曲線(xiàn)下面積，活性血漿HMG-CoA還原酶抑制活性升高13%），并且無(wú)臨床相關(guān)性。然而，由于較大量的葡萄柚汁可顯著升高HMG-CoA還原酶抑制活性的血漿水平，，因此本品治療期間應(yīng)避免服用葡萄柚汁（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】肌病/橫紋肌溶解）。
抗凝劑
辛伐他汀每日20-40mg可適度促進(jìn)香豆素類(lèi)抗凝劑的效果：在健康志愿受試者和高膽固醇血癥患者參加的研究中，按國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）報(bào)告的凝血酶原時(shí)間分別從基線(xiàn)期的1.7升至1.8秒和從2.6升至3.4秒。與其他他汀類(lèi)藥物相似，少數(shù)聯(lián)合服用香豆素類(lèi)抗凝劑的患者中報(bào)告了臨床明顯的出血和/或凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)。在這些患者中，開(kāi)始本品治療前必須測(cè)定凝血酶原時(shí)間，并在治療早期以足夠頻率進(jìn)行測(cè)定，確保凝血酶原時(shí)間未發(fā)生顯著變化。一旦證實(shí)凝血酶原時(shí)間達(dá)到穩(wěn)定，可按服用香豆素類(lèi)抗凝劑的患者中常規(guī)推薦的間隔對(duì)此進(jìn)行監(jiān)測(cè)。如果本品劑量發(fā)生變化或停藥，必須重復(fù)相同的程序。在未服用抗凝劑的患者中，辛伐他汀治療不會(huì)導(dǎo)致出血或凝血酶原時(shí)間改變。
在12名健康成年男性參加的研究中，聯(lián)合服用依折麥布（10mg，每日一次）不會(huì)顯著影響華法林的生物利用度和凝血酶原時(shí)間。在華法林或氟茚二酮基礎(chǔ)上加用依折麥布的患者中，曾收到國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值增加的上市后報(bào)告。大多數(shù)患者還接受其他藥物治療（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】）。
尚未研究本品對(duì)凝血酶原時(shí)間的影響。
地高辛
在一項(xiàng)研究中，聯(lián)合服用地高辛與辛伐他汀可導(dǎo)致血漿地高辛濃度略微升高。在服用地高辛的患者中，開(kāi)始本品治療時(shí)應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)監(jiān)測(cè)。

藥理作用：
動(dòng)物藥理學(xué)
依折麥布
已在恒河猴，狗，大鼠和人膽固醇代謝的小鼠模型中評(píng)價(jià)了依折麥布降低膽固醇作用的研究。給恒河猴喂飼模擬西方人飲食的含膽固醇食物。研究發(fā)現(xiàn)依折麥布抑制恒河猴血漿膽固醇水平升高的ED50（半數(shù)有效量）為0.5μg/kg/日，狗的ED50為7μg/kg/日大鼠ED50為30μg/kg/日，小鼠ED50為700μg/kg/日。研究結(jié)果表明，依折麥布是一種有效的膽固醇吸收抑制劑。
在大鼠模型中,依折麥布葡糖苷酸代謝物(依折麥布-葡糖苷酸)十二指腸內(nèi)的給藥,代謝物與依折麥布在抑制膽固醇吸收一樣有效,這表明葡糖苷酸代謝物活性與專(zhuān)利藥物相似.
狗給予依折麥布(0.03到300mg/kg/日)1個(gè)月后，膽汁中膽固醇的濃度可增加2-4倍。當(dāng)狗給予了為期一年的依折麥布（300mg/kg/日）后，并未發(fā)現(xiàn)有膽結(jié)石形成，亦未出現(xiàn)對(duì)肝膽系統(tǒng)的任何不良作用。對(duì)小鼠給予依折麥布（0.3至5mg/kg/日）并胃飼正常或富含膽固醇的飼料14天后，膽汁中膽固醇濃度并未受影響或降低到正常水平。
一系列臨床前研究結(jié)果表明依折麥布可選擇性抑制膽固醇的吸收。依折麥布抑制[C]?膽固醇的吸收，但不影響小腸對(duì)甘油三酯、脂肪酸、膽汁酸、孕酮、炔雌醇或脂溶性維生素A、D的吸收。
在對(duì)小鼠進(jìn)行的4到12周的毒性研究中，依折麥布不誘導(dǎo)細(xì)胞色素P450藥物代謝酶。在毒性研究中，在大鼠，犬和家兔中見(jiàn)到依折麥布和HMG-CoA還原酶抑制劑(母藥或它們的活性羥基代謝物)間的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用。
動(dòng)物毒理學(xué)
CNS毒性
正常犬在辛伐他汀180mg/kg/天(該劑量產(chǎn)生的平均血漿藥物濃度水平是人服用80mg/天所產(chǎn)生平均血漿藥物濃度的12倍或更高)治療14周后在臨床上出現(xiàn)視神經(jīng)退化。
正常犬在服用與本品化學(xué)性質(zhì)類(lèi)似的藥物60mg/kg/天(該劑量的產(chǎn)生的平均血漿藥物濃度水平是人服用最高劑量所產(chǎn)生平均血漿藥物濃度的30倍或更高(以總酶抑制活性測(cè)量)產(chǎn)生視神經(jīng)退化(視網(wǎng)膜-膝狀體(神經(jīng))纖維的華勒(氏)變性)。在對(duì)犬進(jìn)行180mg/kg/天(該劑量產(chǎn)生的平均血漿藥物濃度與60mg/kg/天的劑量所見(jiàn)的水平相似)14周治療也產(chǎn)生前庭(耳)蝸的Wallerian-like樣的變質(zhì)和視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞染質(zhì)溶解：該劑量所致的平均血漿藥物濃度與60mg/kg/天的相似。
CNS血管性損害，（以血管周?chē)�的出血和水腫，血管周隙單核細(xì)胞滲透，血管周隙纖維蛋白沉著和小血管壞死為特征）見(jiàn)于辛伐他汀360mg/kg/天給藥（該劑量的產(chǎn)生的平均血漿藥物濃度水平是人服用80mg/天所產(chǎn)生平均血漿藥物濃度的14倍或更高）。該藥物分類(lèi)中的其他藥物也觀(guān)察到類(lèi)似的CNS血管病變。
對(duì)雌性大鼠50和100mg/kg/天（分別為人80mg/天AUC的22和25倍）給藥2年后，和犬給藥90mg/kg/天（19倍）三個(gè)月后以及50mg/kg/天（5倍）給藥2年后出現(xiàn)白內(nèi)障癥狀。
致癌、致突變、生殖毒性
本品
對(duì)依折麥布和辛伐他汀聯(lián)用未進(jìn)行動(dòng)物致癌性或生殖力的研究。依折麥布和辛伐他汀聯(lián)用在體外進(jìn)行的鼠傷寒沙門(mén)(氏)菌和大腸桿菌(有無(wú)代謝活化作用皆可)微生物致突變性(Ames)中未表現(xiàn)出致突變的證據(jù)。
對(duì)依折麥布和辛伐他汀(有無(wú)代謝活化作用皆可)進(jìn)行體外人外周血淋巴細(xì)胞染色體畸變分析中未觀(guān)察到(染色體)誘裂性。在小鼠微核試驗(yàn)中依折麥布和辛伐他汀(1:1)劑量達(dá)600mg/kg未出現(xiàn)遺傳毒性。
依折麥布
對(duì)大鼠以摻食法進(jìn)行依折麥布給藥，雄性大鼠給予1500mg/kg/天，雌性大鼠給予500mg/kg/天(基于總依折麥布AUC0-24hr，約為人每天10mg劑量暴露的20倍)，進(jìn)行為期104周的致癌試驗(yàn)。同時(shí)對(duì)小鼠也進(jìn)行了104周飲食致癌研究，劑量達(dá)500mg/kg/天（基于總依折麥布AUC0-24hr，約為人每天10mg劑量暴露的150倍）。對(duì)于用藥物治療的大鼠與小鼠，其腫瘤發(fā)生率沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的增加。
在體外以沙門(mén)氏菌及大腸桿菌進(jìn)行的細(xì)菌致突變?cè)囼?yàn)(Ames)中（有或無(wú)代謝活化作用皆可），未觀(guān)察到突變。在人外周血淋巴細(xì)胞試驗(yàn)中（有或無(wú)代謝活化作用皆可），染色體畸變結(jié)果陰性。另外體外小鼠微核試驗(yàn)結(jié)果陰性。
在對(duì)大鼠進(jìn)行的依折麥布口服（強(qiáng)飼法）生殖力研究中，在對(duì)雄性或雌性大鼠劑量達(dá)1000mg/kg/天（基于總依折麥布AUC0-24hr，約為人每天10mg劑量暴露的7倍）時(shí)，未觀(guān)察到生殖毒性。
辛伐他汀
小鼠給予辛伐他汀25、100和400mg/kg/天，時(shí)間為72周的致癌性實(shí)驗(yàn)表明，平均血藥濃度分別高于人類(lèi)口服80mg平均血藥濃度的約1、4和8倍（總抑制活性AUC）。在高劑量雌性組和中、高劑量雄性組，肝癌發(fā)生率顯著升高，雄性組最高發(fā)生率為90%。低和高劑量雌性組肝腺瘤的發(fā)生率顯著升高。雌性和雄性中和高劑量組肺腺瘤的發(fā)生率也顯著升高。高劑量雄性組與對(duì)照組相比，副淚腺（嚙齒類(lèi)動(dòng)物眼睛的腺體）腺瘤顯著增多。25mg/kg/天組未見(jiàn)對(duì)致癌性的影響。小鼠給予劑量達(dá)25mg/kg/天的92周研究中，未見(jiàn)其致癌性作用（通過(guò)AUC計(jì)算，平均血漿藥物濃度高于人口服80mg辛伐他汀血藥濃度的一倍）。
大鼠給予辛伐他汀25mg/kg/天連續(xù)2年的研究中，雌性大鼠甲狀腺濾泡腺瘤的發(fā)生率有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義地顯著升高，通過(guò)AUC計(jì)算，其暴露水平較人服用辛伐他汀80mg高11倍。
大鼠連續(xù)2年，劑量為50和100mg/kg/天的致癌性研究，發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞腺瘤和癌（在雌性的兩個(gè)劑量組和雄性100mg/kg/天組）。在雄性和雌性的兩個(gè)劑量組中甲狀腺濾泡細(xì)胞腺瘤增多，雌性100mg/kg/天組甲狀腺濾泡細(xì)胞癌增多。其他HMG-CoA還原酶抑制劑均出現(xiàn)甲狀腺腫瘤發(fā)生率增高。其血藥濃度（AUC）相當(dāng)于人類(lèi)每日劑量80mg平均血漿藥物暴露水平的7和15倍（雄性）和22和25倍（雌性）。
包括/未包括大鼠或小鼠的肝代謝活化的微生物致突變實(shí)驗(yàn)（Ames）中沒(méi)有觀(guān)察到致突變性的證據(jù)，另外，在體外大鼠肝細(xì)胞堿洗脫分析、哺乳動(dòng)物V-79細(xì)胞正向致突變研究、體外CHO細(xì)胞染色體突變研究或體內(nèi)小鼠骨髓細(xì)胞染色體突變分析實(shí)驗(yàn)，均未發(fā)現(xiàn)致突變作用。
給予辛伐他汀25mg/kg（以病人劑量的AUC計(jì)，為人最大暴露水平80mg/天的4倍）共34周，雄性大鼠生殖力降低。但在隨后的一個(gè)雄性大鼠服用同樣劑量的辛伐他汀共11周（精子發(fā)育的完整周期，包括附睪發(fā)育成熟）的生殖力實(shí)驗(yàn)中，未觀(guān)察到對(duì)生殖力的影響。這兩個(gè)實(shí)驗(yàn)顯微鏡下均未觀(guān)察到大鼠睪丸的改變。180mg/kg/天時(shí)（這一劑量以體表面積計(jì)，比人用劑量80mg/kg/天的最大暴露水平高22倍），觀(guān)察到輸精管變性（生精上皮的壞死和損傷）。狗服用10mg/kg/天（以AUC計(jì)約為人類(lèi)暴露劑量80mg/天的2倍），可見(jiàn)與藥物相關(guān)的睪丸萎縮、精子產(chǎn)生減少、精母細(xì)胞變性和巨細(xì)胞形成。尚不明確以上發(fā)現(xiàn)的臨床意義。
臨床藥理學(xué)
作用機(jī)制
本品
血漿膽固醇來(lái)自于小腸的吸收和內(nèi)源性膽固醇合成。本品為含有依折麥布和辛伐他汀二種作用機(jī)制互補(bǔ)的降脂藥。本品通過(guò)抑制膽固醇的吸收和合成，從而降低血漿總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白B、甘油三脂和非高密度脂蛋白膽固醇的水平，并能提高高密度脂蛋白膽固醇水平。
尚未證明本品對(duì)于心血管發(fā)病率和死亡率的獲益超過(guò)辛伐他汀。
依折麥布
依折麥布通過(guò)抑制小腸對(duì)膽固醇吸收來(lái)減少血液中膽固醇水平。目前已表明依折麥布的分子靶點(diǎn)為甾醇載體Niemann-PickC1-like1(NPC1L1)，這種載體與膽固醇和植物甾醇的腸內(nèi)吸收有關(guān)。在一個(gè)對(duì)18名高膽固醇血癥患者進(jìn)行為期2周的臨床研究中，與安慰劑比較，本品抑制小腸對(duì)膽固醇的吸收達(dá)54%。本品對(duì)脂溶性維生素A，D，E的血漿濃度沒(méi)有具有臨床意義的影響，不減少腎上腺皮質(zhì)類(lèi)固醇激素的產(chǎn)生。
依折麥布附著在小腸絨毛上皮的刷狀緣，抑制膽固醇的吸收，從而減少小腸中膽固醇向肝臟轉(zhuǎn)運(yùn)。這使得肝臟膽固醇貯量降低從而增加血液中膽固醇的清除；這種獨(dú)特的作用機(jī)制恰可與HMG-CoA還原酶抑制劑的作用互補(bǔ)。（見(jiàn)【臨床研究】）
辛伐他汀
辛伐他汀通過(guò)抑制HMG?CoA轉(zhuǎn)化為甲羥戊酸（一種膽固醇生物合成途徑的早期步驟）來(lái)減少膽固醇含量。此外，辛伐他汀能降低VLDL，TG水平，并增加HDL-C。

藥物過(guò)量：
本品
尚無(wú)處理本品藥物過(guò)量的特殊方法。發(fā)生藥物過(guò)量，應(yīng)采用對(duì)癥和支持治療。
依折麥布
以下兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)（15名健康志愿者每日服用依折麥布50mg共14天；18名原發(fā)性高膽固醇血癥患者每日口服40mg共56天）都顯示耐受性良好。
曾報(bào)告過(guò)幾起藥物過(guò)量，多數(shù)與不良事件無(wú)關(guān)。未報(bào)告過(guò)嚴(yán)重不良事件。
辛伐他汀
曾報(bào)告過(guò)幾起藥物過(guò)量，服用的最大劑量為3.6g。所有患者均恢復(fù)，無(wú)任何后遺癥。
辛伐他汀的透析物和它在人體的代謝物目前還不知道。

藥代動(dòng)力學(xué)：
吸收
本品與依折麥布和辛伐他汀聯(lián)合用藥生物等效
依折麥布
口服后，依折麥布被迅速吸收，并廣泛結(jié)合為具藥理活性的酚化葡糖苷酸（依折麥布-葡萄糖苷酸）。
食物對(duì)口服吸收的影響
依折麥布
10mg依折麥布片同食物（高脂或無(wú)脂飲食）一起服用并不影響其吸收。依折麥布與高脂食物同時(shí)進(jìn)食時(shí)，依折麥布血漿峰濃度(Cmax)增加38%。
辛伐他汀
與空腹?fàn)顟B(tài)相比，在進(jìn)試驗(yàn)餐（美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)推薦的低脂膳食）前立即服用辛伐他汀不會(huì)影響血漿中活性物質(zhì)和HMG-CoA酶總抑制物的濃度。
分布
依折麥布
依折麥布和依折麥布-葡糖苷酸與人血漿蛋白為高結(jié)合(>90%)。
辛伐他汀
辛伐他汀和?－羥基酸的人血漿蛋白為高結(jié)合（結(jié)合率均為95%）。當(dāng)對(duì)大鼠給予放射標(biāo)記的辛伐他汀，辛伐他汀的放射性衍生物可透過(guò)血腦屏障。
代謝和排泄
依折麥布
依折麥布主要在小腸和肝臟與葡萄糖苷酸結(jié)合，并隨后由膽汁及腎臟排出。在所有研究過(guò)的動(dòng)物種類(lèi)中，有極小量依折麥布進(jìn)行氧化代謝。
在人體內(nèi)，依折麥布迅速代謝為依折麥布-葡萄糖苷酸。依折麥布和依折麥布-葡萄糖苷酸結(jié)合物是血漿中檢測(cè)到的主要藥物衍生物，分別占血漿中總藥物濃度的10～20%和80～90%。依折麥布與依折麥布-葡萄糖苷酸半衰期約為22小時(shí)。血漿濃度時(shí)間曲線(xiàn)系多峰型，提示有肝腸循環(huán)。
受試者口服C?依折麥布(20mg)后，總依折麥布（依折麥布+依折麥布-葡萄糖苷酸）約占血漿總放射性的93%。48小時(shí)后，血漿中檢測(cè)不到放射性。
在10天的收集期內(nèi)，從糞便和尿液中分別約可回收服用放射性的78%和11%。依折麥布主要從糞便中排泄，約占給藥劑量的69%，而依折麥布-葡萄糖苷酸主要從尿液中排謝，約占給藥劑量的9%。
辛伐他汀
辛伐他汀是一種無(wú)活性的內(nèi)酯，在體內(nèi)易被水解為β-羥酸，它是HMG-CoA還原酶的強(qiáng)抑制劑。辛伐他汀給藥后HMG-CoA還原酶的抑制作用是β-羥基酸代謝物（活性抑制劑）藥代動(dòng)力學(xué)研究和堿性水解后血漿中活性及潛在的抑制劑（總抑制劑）的測(cè)定基礎(chǔ)。人體血漿中辛伐他汀的主要活性代謝物為β-羥酸辛伐他汀和它的6′-羥基，6′-羥甲基，和6′-外亞甲基衍生物。
受試者口服C?辛伐他汀后，13%通過(guò)尿液排泄，60%通過(guò)糞便排泄�？偡派湫匝獫{濃度（辛伐他汀+C代謝物）在4小時(shí)達(dá)峰，并迅速下降，在12小時(shí)時(shí)為峰濃度的10%。因?yàn)樾练ニ�汀在肝臟發(fā)生強(qiáng)首過(guò)效應(yīng)，全身血液循環(huán)中，可利用的藥物濃度很低(<5%)。
特殊人群
老年患者
依折麥布
依折麥布每日10mg，連續(xù)10日給藥的多劑量研究表明，老年患者（大于65歲）血漿中總依折麥布濃度是年輕患者的兩倍。
辛伐他汀
在對(duì)16名70到78歲接受辛伐他汀40mg/天患者的研究中，HMG-CoA還原酶抑制物效能的平均血漿水平與18名18-30歲的患者相比增加約45%。
兒童患者
依折麥布
依折麥布每日10mg，連續(xù)7日給藥的多劑量研究表明，在兒童和青少年（10～18歲）中本品的吸收及代謝與成年患者相近。根據(jù)總依折麥布的血漿濃度，青少年與成年人藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有差異。尚無(wú)小于10歲的兒童的藥代動(dòng)力學(xué)資料。
性別
依折麥布
依折麥布每日10mg，連續(xù)10日給藥的多劑量研究表明，女性血漿中總依折麥布濃度較男性輕度升高（升高值<20%）。
種族
依折麥布
根據(jù)多劑量藥代動(dòng)力學(xué)薈萃分析，在黑種人及白種人中間，藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)差別。在亞洲受試者進(jìn)行的研究表明依折麥布的藥代動(dòng)力學(xué)與白種人類(lèi)似。
肝功能不全
依折麥布
輕度肝功能不全患者（Child-Pugh評(píng)分5或6）服用單劑量依折麥布10mg后，總依折麥布曲線(xiàn)下面積（AUC）較正常人群增加約1.7倍。中度肝功能損傷患者(Child-Pugh評(píng)分7到9)及重度肝功能損傷患者(Child-Pugh評(píng)分10到15)患者，總依折麥布與依折麥布平均曲線(xiàn)下面積（AUC）分別增加約3－4倍和5－6倍。在對(duì)中度肝功能不全（Child-Pugh評(píng)分7～9）的患者進(jìn)行的為期14天的多次給藥試驗(yàn)中，患者每天服用本品10mg，總依折麥布和依折麥布的曲線(xiàn)下面積較正常人群高出4倍。
腎功能不全
依折麥布
嚴(yán)重腎功能不全（n=8；平均CrCl≤30mL/min/1.73m2）患者單劑量應(yīng)用10mg依折麥布后，其總依折麥布及依折麥布平均曲線(xiàn)下面積較正常人群（n=9）增加1.5倍。
辛伐他汀
對(duì)另一種與辛伐他汀清除主要路徑類(lèi)似的他汀的藥代動(dòng)力學(xué)研究證明對(duì)一個(gè)給定的劑量，較高的系統(tǒng)暴露可能在嚴(yán)重腎功能損傷患者中出現(xiàn)（通過(guò)肌酐清除率測(cè)量）。

貯藏：
密封保存在30°C以下。

藥品有效期：
24個(gè)月。

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)：
JX20050115

說(shuō)明書(shū)修訂日期：
2016-06-28