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商品名稱:浙江弘盛他克莫司膠囊

批準(zhǔn)文號(hào):國(guó)藥準(zhǔn)字852H02204

功能主治:預(yù)防肝臟或腎臟移植術(shù)后的移植物排斥反應(yīng)。治療肝臟或腎臟移植術(shù)后應(yīng)用其他免疫抑制藥物無(wú)法控制的移植物排斥反應(yīng)。

用法用量:?服藥方法：每日服藥兩次（早晨和晚上），最好用水送服，建議空腹，或者至少在餐前1小時(shí)或餐后2-3小時(shí)服用。如必要可將膠囊內(nèi)容物懸浮于水，經(jīng)鼻飼管給藥。若患者臨床狀況不能口服，首劑須靜脈給藥。服藥劑量：推薦的劑量?jī)H供參考，治療過(guò)程中應(yīng)根據(jù)患者個(gè)體需求進(jìn)行本品的劑量調(diào)整。如患者情況允許口服，應(yīng)盡早開(kāi)始口服本品。在一些肝移植患者，本品可以通過(guò)鼻飼來(lái)口服給藥。本品通常與其他免疫抑制藥物一起使用，亦出現(xiàn)有單獨(dú)使用本品的個(gè)例報(bào)道。本品不能與環(huán)孢素并用。如出現(xiàn)排斥反應(yīng)或不良事件發(fā)生，需考慮更改免疫抑制治療方案。在維持治療階段，建議持續(xù)使用本品來(lái)維持移植物的存活。如患者病情惡化（如出現(xiàn)急性排斥反應(yīng)的征兆），應(yīng)考慮改變免疫抑制劑用藥方案。多種方案均可用于控制排斥反應(yīng)，如增加類固醇激素用量、加用短期的單克隆或多克隆抗體、增加本品的用量。如出現(xiàn)中毒征兆（如明顯的不良事件），應(yīng)減少本品的用量。并應(yīng)告訴患者，在未經(jīng)主管醫(yī)師同意的情況下，不應(yīng)擅自減量。在移植術(shù)后患者的情況改善期內(nèi)，本品的藥代動(dòng)力學(xué)可能會(huì)發(fā)生改變，需要調(diào)整本品的劑量。全血濃度的監(jiān)測(cè)：血藥濃度監(jiān)測(cè)頻率需根據(jù)臨床的需要，一般而言，因其半衰期長(zhǎng)，無(wú)需每日測(cè)定血藥濃度。一般推薦在術(shù)后早期、劑量調(diào)整后、從其它免疫抑制劑轉(zhuǎn)換為本品、合并用可能發(fā)生藥物相互作用的藥物后進(jìn)行血藥濃度的測(cè)定。臨床研究表明，若全血濃度維持在20ng/ml以下，大部分患者耐受良好。若血藥濃度低于限量且患者臨床狀況良好，則無(wú)須調(diào)整劑量。成人術(shù)后接受口服本品治療的推薦起始劑量：對(duì)肝移植患者，口服初始劑量應(yīng)為按體重每日0.1-0.2mg/kg，分兩次口服，術(shù)后6小時(shí)開(kāi)始用藥。對(duì)腎移植患者，口服初始劑量應(yīng)為按體重每日0.15-0.3mg/kg，分兩次口服，術(shù)后24小時(shí)內(nèi)開(kāi)始用藥。對(duì)傳統(tǒng)免疫治療無(wú)效的排斥反應(yīng)：對(duì)發(fā)生了排斥反應(yīng)，且傳統(tǒng)免疫抑制劑治療無(wú)效的患者，應(yīng)開(kāi)始給予本品治療，推薦的起始劑量同首次免疫抑制劑量水平�；颊哂森h(huán)孢素轉(zhuǎn)換成本品，本品的首次給藥間隔時(shí)間不超過(guò)24小時(shí)。如果環(huán)孢素的血藥濃度過(guò)高，應(yīng)進(jìn)一步延緩給藥時(shí)間。肝功能不全的患者：對(duì)術(shù)前及術(shù)后肝損的患者必須減量，如早期移植物失功。腎功能不全的患者：根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)原則無(wú)須調(diào)整劑量。然而建議應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測(cè)腎功能，包括血清肌酐值，計(jì)算肌酐清除率及監(jiān)測(cè)排尿量。血液透析不能減少本品的血中濃度。

通用名稱：
他克莫司膠囊

功能主治：
?預(yù)防肝臟或腎臟移植術(shù)后的移植物排斥反應(yīng)。
治療肝臟或腎臟移植術(shù)后應(yīng)用其他免疫抑制藥物無(wú)法控制的移植物排斥反應(yīng)。

用法用量：
?服藥方法：
每日服藥兩次（早晨和晚上），最好用水送服，建議空腹，或者至少在餐前1小時(shí)或餐后2-3小時(shí)服用。如必要可將膠囊內(nèi)容物懸浮于水，經(jīng)鼻飼管給藥。若患者臨床狀況不能口服，首劑須靜脈給藥。
服藥劑量：
推薦的劑量?jī)H供參考，治療過(guò)程中應(yīng)根據(jù)患者個(gè)體需求進(jìn)行本品的劑量調(diào)整。
如患者情況允許口服，應(yīng)盡早開(kāi)始口服本品。在一些肝移植患者，本品可以通過(guò)鼻飼來(lái)口服給藥。
本品通常與其他免疫抑制藥物一起使用，亦出現(xiàn)有單獨(dú)使用本品的個(gè)例報(bào)道。本品不能與環(huán)孢素并用。
如出現(xiàn)排斥反應(yīng)或不良事件發(fā)生，需考慮更改免疫抑制治療方案。
在維持治療階段，建議持續(xù)使用本品來(lái)維持移植物的存活。如患者病情惡化（如出現(xiàn)急性排斥反應(yīng)的征兆），應(yīng)考慮改變免疫抑制劑用藥方案。多種方案均可用于控制排斥反應(yīng)，如增加類固醇激素用量、加用短期的單克隆或多克隆抗體、增加本品的用量。
如出現(xiàn)中毒征兆（如明顯的不良事件），應(yīng)減少本品的用量。并應(yīng)告訴患者，在未經(jīng)主管醫(yī)師同意的情況下，不應(yīng)擅自減量。
在移植術(shù)后患者的情況改善期內(nèi)，本品的藥代動(dòng)力學(xué)可能會(huì)發(fā)生改變，需要調(diào)整本品的劑量。
全血濃度的監(jiān)測(cè)：
血藥濃度監(jiān)測(cè)頻率需根據(jù)臨床的需要，一般而言，因其半衰期長(zhǎng)，無(wú)需每日測(cè)定血藥濃度。一般推薦在術(shù)后早期、劑量調(diào)整后、從其它免疫抑制劑轉(zhuǎn)換為本品、合并用可能發(fā)生藥物相互作用的藥物后進(jìn)行血藥濃度的測(cè)定。
臨床研究表明，若全血濃度維持在20ng/ml以下，大部分患者耐受良好。若血藥濃度低于限量且患者臨床狀況良好，則無(wú)須調(diào)整劑量。
成人術(shù)后接受口服本品治療的推薦起始劑量：
對(duì)肝移植患者，口服初始劑量應(yīng)為按體重每日0.1-0.2mg/kg，分兩次口服，術(shù)后6小時(shí)開(kāi)始用藥。
對(duì)腎移植患者，口服初始劑量應(yīng)為按體重每日0.15-0.3mg/kg，分兩次口服，術(shù)后24小時(shí)內(nèi)開(kāi)始用藥。
對(duì)傳統(tǒng)免疫治療無(wú)效的排斥反應(yīng)：
對(duì)發(fā)生了排斥反應(yīng)，且傳統(tǒng)免疫抑制劑治療無(wú)效的患者，應(yīng)開(kāi)始給予本品治療，推薦的起始劑量同首次免疫抑制劑量水平。
患者由環(huán)孢素轉(zhuǎn)換成本品，本品的首次給藥間隔時(shí)間不超過(guò)24小時(shí)。如果環(huán)孢素的血藥濃度過(guò)高，應(yīng)進(jìn)一步延緩給藥時(shí)間。
肝功能不全的患者：
對(duì)術(shù)前及術(shù)后肝損的患者必須減量，如早期移植物失功。
腎功能不全的患者：
根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)原則無(wú)須調(diào)整劑量。然而建議應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測(cè)腎功能，包括血清肌酐值，計(jì)算肌酐清除率及監(jiān)測(cè)排尿量。血液透析不能減少本品的血中濃度。

劑型：
膠囊劑

不良反應(yīng)：
由于患者疾病非常嚴(yán)重，且經(jīng)常是多藥合用，與免疫抑制劑相關(guān)的不良反應(yīng)通常難以確定。
有證據(jù)表明下述的多種不良反應(yīng)均為可逆性，減量可使其減輕或消失。與靜脈給藥相比，口服給藥的不良反應(yīng)發(fā)生率較低。
多數(shù)患者似乎在術(shù)后最初幾周出現(xiàn)較多的不良反應(yīng)，可能與高劑量靜脈用藥有關(guān)。
下述不良反應(yīng)按系統(tǒng)分類，在同一系統(tǒng)內(nèi)按出現(xiàn)頻率排序。
感染
就象用其它免疫抑制劑一樣，患者用本品后增加了對(duì)病毒、細(xì)菌、真菌和/或原蟲(chóng)感染的易感性。已有的感染性疾病可能還會(huì)加重。既有全身感染，也有局部感染，如膿腫，肺炎。如果本品與其它免疫抑制劑一起使用，會(huì)增加過(guò)度免疫抑制的風(fēng)險(xiǎn)。
對(duì)患者用本品和環(huán)孢素作基礎(chǔ)免疫抑制治療進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)接受本品治療的患者CMV感染發(fā)病率降低。
腎臟
頻發(fā)：腎功能異常（血肌酐升高、尿素氮升高、尿量減少）。
罕見(jiàn)：腎衰。
個(gè)例報(bào)道有：溶血性尿毒綜合癥（HUS）、腎小管壞死。
在整個(gè)治療期間都會(huì)出現(xiàn)腎臟不良反應(yīng)，因此對(duì)腎移植患者，應(yīng)注意與排斥反應(yīng)的癥狀區(qū)分。
血糖代謝
據(jù)報(bào)道本品治療的患者出現(xiàn)高血糖和糖尿病。
中樞神經(jīng)系統(tǒng)
頻發(fā)：震顫、頭痛、感覺(jué)異常和失眠，大多數(shù)為中等程度，不影響日�；顒�(dòng)。
其它癥狀包括：不安、焦慮和情緒不穩(wěn)、混亂、抑郁和陶醉感、多夢(mèng)及思維異常、嗜睡、眩暈和反應(yīng)降低、偏頭痛、驚厥、肌陣攣和神經(jīng)病。上述癥狀可單獨(dú)出現(xiàn)或同時(shí)出現(xiàn)。
個(gè)例報(bào)道有：腦梗、昏迷、腦病、幻覺(jué)、狂躁反應(yīng)、腦膜炎、麻痹、精神病和言語(yǔ)障礙。上述癥狀可單獨(dú)出現(xiàn)或同時(shí)出現(xiàn)。
上述癥狀與本品治療的因果關(guān)系不清楚。有資料顯示移植患者，尤其伴肝功能損害，比接受免疫抑制藥物前出現(xiàn)重度神經(jīng)癥狀的危險(xiǎn)性高。并有潛在的神經(jīng)毒藥物和感染都可導(dǎo)致這些癥狀。
心血管系統(tǒng)
患者常出現(xiàn)高血壓。
有報(bào)道出現(xiàn)肥厚性心肌病，大多數(shù)患者在血藥濃度超過(guò)25ng/ml時(shí)出現(xiàn)。劑量減少或停藥后可以恢復(fù)。大多數(shù)患者為5歲以下的兒童。增加這種危險(xiǎn)性的因素有：已經(jīng)存在的心臟疾病、高血壓、體液過(guò)多、使用激素、肝臟和/或腎臟失功。建議用心動(dòng)描記圖檢測(cè)心血管功能，如果出現(xiàn)異常，應(yīng)考慮減少劑量或停用本品。
有報(bào)道出現(xiàn)ECG改變、心動(dòng)過(guò)速、外周浮腫、血管擴(kuò)張包括休克。
個(gè)例報(bào)道有：心臟擴(kuò)大癥、血栓（見(jiàn)多種臟器）、心博停止、心衰、心肌梗死、水腫（見(jiàn)多種臟器）、多種心律失常、昏厥和血管炎（見(jiàn)多種臟器）。
血液及淋巴系統(tǒng)
血液學(xué)變化包括貧血、凝血性疾病和血小板減少、白細(xì)胞增生或白細(xì)胞減少、和全血細(xì)胞減少癥。
個(gè)例報(bào)道有：再生障礙性貧血、脾增大、血栓和血栓性靜脈炎和血栓性血小板減少紫癜癥。
也有淋巴細(xì)胞增生性疾�。�淋巴瘤和淋巴結(jié)�。�。
電解質(zhì)及其它代謝性疾病
有高血糖和偶發(fā)性糖尿病。
也報(bào)道有高血鉀或低血鉀，血鎂、血鈣、磷酸、血鈉濃度下降；高尿酸血和酸中毒。
個(gè)例報(bào)道有：堿中毒和酮癥。
胃腸道系統(tǒng)/肝
報(bào)道有偶發(fā)性腹瀉、惡心。
其它胃腸道癥狀有：便秘、脫水、消化不良、胃腸道出血、嘔吐、體重和食欲改變，以及肝功能檢查異常和黃疸。
個(gè)例報(bào)道有：結(jié)腸炎、胰腺炎、肝腫大、肝損、腹膜炎和胃潰瘍。
呼吸系統(tǒng)
呼吸性疾病包括哮喘、呼吸困難和胸膜滲出。
個(gè)例報(bào)道有：嗜酸細(xì)胞性肺炎、呼吸性堿中毒。
感覺(jué)系統(tǒng)
視覺(jué)異常包括弱視、白內(nèi)障、畏光，聽(tīng)覺(jué)疾病包括耳鳴和耳聾。
個(gè)例報(bào)道有：皮質(zhì)盲、青光眼、復(fù)視和眼震。
皮膚
皮膚性疾病包括：脫發(fā)、多毛、搔癢、出汗和皮疹。
個(gè)例報(bào)道有：表皮壞死溶解、Stevne-Johnson綜合癥和皮膚惡性腫瘤。
肌肉骨骼
關(guān)節(jié)痛、肌痛、腿痛性痙攣、肌肉張力過(guò)高和痙攣。
其它
虛弱、不適、發(fā)熱、男性乳房增生以及局部疼痛。
免疫抑制治療能誘發(fā)惡性腫瘤，曾報(bào)道有幾例患者服用本品后發(fā)生惡性腫瘤（如淋巴系統(tǒng)和皮膚）。
個(gè)例報(bào)道有過(guò)敏反應(yīng)。

禁忌：
下例情況禁用：
對(duì)本品任何成分過(guò)敏者；
對(duì)其它大環(huán)內(nèi)酯類藥物過(guò)敏者；
妊娠期婦女。

注意事項(xiàng)：
本品治療應(yīng)在醫(yī)學(xué)人員及嚴(yán)密的實(shí)驗(yàn)設(shè)備監(jiān)測(cè)下進(jìn)行。本品僅是處方藥，免疫治療方案的任何調(diào)整均應(yīng)由有免疫治療經(jīng)驗(yàn)及對(duì)器官移植患者有管理經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師進(jìn)行。主管維持治療的醫(yī)師應(yīng)有足夠的藥物信息。
劑量和血藥濃度的調(diào)節(jié)必須是在負(fù)責(zé)管理病人的移植中心。
應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)和管理患者，尤其是在移植術(shù)后的最初幾個(gè)月內(nèi)。
對(duì)下列參數(shù)應(yīng)作常規(guī)檢測(cè)：血壓、心電圖、視力、血糖濃度、血鉀及其他電解質(zhì)濃度、血肌酐、尿素氮、血液學(xué)參數(shù)、凝血值及肝功能。若上述參數(shù)發(fā)生了由臨床意義的變化，應(yīng)重新審核本品的用量。
應(yīng)經(jīng)常進(jìn)行腎功能檢測(cè)。在移植術(shù)后的頭幾天內(nèi)，應(yīng)特別監(jiān)測(cè)尿量。如有必要，須調(diào)整劑量。
曾報(bào)道過(guò)幾例與本品治療相關(guān)的神經(jīng)性及中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂。因此，對(duì)有上述不良事件的患者應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)控。如出現(xiàn)中樞神經(jīng)癥狀，須立即重新考慮劑量。曾有報(bào)道幾例患者發(fā)生嚴(yán)重震顫和運(yùn)動(dòng)性（表達(dá)性）失語(yǔ)癥，這些可能是嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的征兆。
如同其它免疫抑制劑一樣，也有報(bào)告使用本品的患者出現(xiàn)EB病毒相關(guān)性的淋巴增生癥。對(duì)于新采用本品治療的患者，EB病毒相關(guān)性淋巴增生癥可能是由于以前治療的過(guò)度免疫抑制引起。對(duì)于使用本品進(jìn)行搶救治療的患者，不應(yīng)合并使用抗淋巴細(xì)胞治療。2歲以下，EB病毒抗體陰性的兒童患者發(fā)生淋巴增生癥的危險(xiǎn)性高。因此，對(duì)于該年齡組患者，之前應(yīng)進(jìn)行EB病毒血清學(xué)檢查，在用本品時(shí)，應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測(cè)。
本品不能與環(huán)孢素合用。
本品與視覺(jué)及神經(jīng)系統(tǒng)紊亂有關(guān)。因此服用本品并已出現(xiàn)上述不良作用的患者，不應(yīng)駕車(chē)或操作危險(xiǎn)機(jī)械。此種影響可能會(huì)因喝酒而加重。

成份：
【化學(xué)名稱】?本品主要成分為他克莫司,化學(xué)名稱為：17-烯丙基-1,14-二羥基-12-[2-（4-羥基-3-甲氧基環(huán)己基）-1-甲基乙烯基]-23,25-二甲氧基-13,19,21,27-四甲基-11,28-二噁-4-氮雜環(huán)[22.3.1.04,9]二十八環(huán)-18-烯-2,3,10,16-四酮，一水合物。

性狀：
本品的內(nèi)容物為白色或類白色粉末或顆粒。

孕婦及哺乳期婦女用藥：
妊娠時(shí)禁用本品，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)（小鼠及家兔）表明，本品具有致畸作用，并且某些劑量還顯示出對(duì)母體具有毒性。臨床前及臨床資料表明，該藥能透過(guò)胎盤(pán)。因在應(yīng)用本品前應(yīng)排除妊娠的可能性。
本品能干擾口服避孕藥的代謝，應(yīng)改用其他方式避孕。
臨床前家兔身上的試驗(yàn)表明，本品分泌進(jìn)乳汁。哺乳期使用本品的經(jīng)驗(yàn)有限，因此不能排除對(duì)新生兒的有害影響，婦女患者在使用本品時(shí)不應(yīng)哺乳。

兒童用藥：
對(duì)兒童患者，通常需用成人推薦量的1.5-2倍才能達(dá)到與成人相同的血藥濃度（肝功能、腎功能受損者情況除外）。兒童病患的起始口服療法的經(jīng)驗(yàn)較少。對(duì)于肝腎移植的兒童服用劑量為按體重計(jì)算一日0.3mg/kg，如不能口服給藥，則應(yīng)給予連續(xù)24小時(shí)的靜脈滴注。
肝腎移植的維持治療階段，必須持續(xù)使用本品來(lái)維持移植物功能。推薦需根據(jù)患者個(gè)體差異來(lái)定。在維持治療期間有本品用量逐漸減少的趨勢(shì)。劑量調(diào)整主要根據(jù)臨床對(duì)排斥反應(yīng)和耐受性判斷。

老年用藥：
對(duì)老年患者用藥的臨床資料較少，但均提示應(yīng)與其他成人劑量相同。

藥物相互作用：
體內(nèi)觀察：
藥物相互作用的臨床資料有限。然而本品在臨床試驗(yàn)中與大量的藥物聯(lián)合應(yīng)用。
據(jù)報(bào)道并用的甲強(qiáng)龍可以降低或升高本品的血漿濃度。
有報(bào)道達(dá)那唑和克霉唑增加本品血藥濃度。
在大鼠本品降低戊巴比妥和安替比林的清除率和增加半衰期。
與環(huán)孢素A合用：
當(dāng)與環(huán)孢素A同時(shí)給藥時(shí)，本品增加環(huán)孢素A的半衰期。另外，出現(xiàn)協(xié)同/累加的腎毒性。因?yàn)檫@些原因，不推薦本品和環(huán)孢素聯(lián)合應(yīng)用，且患者由原來(lái)環(huán)孢素轉(zhuǎn)換為本品時(shí)應(yīng)特別注意。
體外資料：
像環(huán)孢素A一樣，本品主要由肝細(xì)胞色素P450系統(tǒng)代謝。尤其，本品對(duì)細(xì)胞色P4503A4抑制作用廣而強(qiáng)。
其它藥物對(duì)細(xì)胞色素P4503A4代謝的他克莫司影響。
體外試驗(yàn)表明，下列藥物可能是本品代謝的潛在抑制劑：溴麥角環(huán)肽、可的松、麥角胺、紅霉素、孕二烯酮、炔雌醇、醋竹桃霉素、交沙霉素、氟康唑、酮康唑、咪康唑、咪達(dá)唑侖、尼伐地平、奧美拉唑、他莫昔芬和異搏定。
在體外模型中，沒(méi)有觀察到下列藥物對(duì)本品代謝有抑制作用：阿司匹林、開(kāi)博通、西咪替丁、環(huán)丙沙星、二氯芬酸、doxicycline、呋噻咪、格列苯脲、米帕明、利多卡因、撲熱息痛、孕酮、雷尼替丁、磺胺甲基異惡唑、甲氧芐啶、萬(wàn)古霉素。
發(fā)現(xiàn)下列藥物有矛盾的結(jié)果，抑制或不影響本品的代謝：兩性霉素B、環(huán)孢素A、地爾硫、地塞米松和強(qiáng)的松龍。
從理論上說(shuō)，并用下列藥物能誘導(dǎo)細(xì)胞色素P-4503A系統(tǒng)更新從而降低本品的血液濃度：這些藥物包括巴比妥類（如苯巴比妥），苯妥因、利福平、卡馬西平、安乃近、異煙肼等。
本品對(duì)經(jīng)細(xì)胞色素P4503A4代謝其它藥物的影響。
在人體肝細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，本品可能是誘導(dǎo)細(xì)胞色素P4503A4的誘導(dǎo)劑，但比利福平作用弱。
相反地，本品抑制可的松和睪丸酮的代謝。由于本品可能干擾類固醇性激素的代謝，所以口服避孕藥的效果可能被降低。
與血漿蛋白結(jié)合的相互作用
本品與血漿蛋白廣泛結(jié)合。因此，應(yīng)考慮可能與血漿蛋白結(jié)合率高的藥物發(fā)生相互作用（如口服抗凝劑，口服抗糖尿病藥等）。
影響特殊器官或身體機(jī)能的相互作用
在使用本品時(shí)，疫苗的效能會(huì)減弱，應(yīng)避免使用減毒活疫苗。
與已知有腎毒性藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)應(yīng)注意，如氨基糖苷、二性霉素B，旋轉(zhuǎn)酶抑制劑、萬(wàn)古霉素、復(fù)方新諾明和非甾體類抗炎藥。
當(dāng)本品與具有潛在神經(jīng)毒性的化合物合用時(shí)，如阿昔洛韋或更昔洛韋，可能會(huì)增強(qiáng)這些藥物的神經(jīng)毒性。
應(yīng)用本品可能導(dǎo)致高鉀血癥，或加重原有的高鉀血癥，應(yīng)避免攝入大量的鉀或服用留鉀利尿劑（如氨氯吡咪、氨苯喋啶及安體舒通）。
本品與含有中等脂肪飲食一起服用會(huì)顯著降低其生物利用度和口服吸收率。因此，為達(dá)到最大口服吸收率，須空腹服用或至少在餐前1小時(shí)或餐后2-3小時(shí)服用。

藥理作用：
藥理作用
藥物治療學(xué)分類：免疫抑制性大環(huán)內(nèi)酯類。
在分子水平，本品的作用似乎是由細(xì)胞質(zhì)內(nèi)與之結(jié)合的蛋白FKBP12介導(dǎo)的。FKBP12使得本品進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，并形成復(fù)合物，該復(fù)合物競(jìng)爭(zhēng)性地與鈣調(diào)素特異性地結(jié)合并抑制鈣調(diào)素，后者介導(dǎo)T細(xì)胞內(nèi)-鈣依賴性抑制性信號(hào)傳遞系統(tǒng)，從而阻止一系列淋巴因子基因轉(zhuǎn)錄。
藥效作用
體內(nèi)外試驗(yàn)證明，本品是一強(qiáng)效的免疫抑制劑。本品抑制細(xì)胞毒淋巴細(xì)胞的形成，移植排斥反應(yīng)主要是由后者引起。該藥抑制細(xì)胞活化及TH細(xì)胞依賴性的B細(xì)胞增殖，以及淋巴因子的生成如白細(xì)胞介素2，白細(xì)胞介素3及β-干擾素，以及白細(xì)胞介素-2受體的表達(dá)。
體內(nèi)研究表明，本品對(duì)肝和腎移植均有效。
毒理研究
1、急性毒性實(shí)驗(yàn)
大鼠口服的LD50為134mg/kg（雄性）和194mg/kg（雌性），最小致死劑量雌雄均為100mg/kg。靜脈給藥的LD50分別為57mg/kg（雄性）和23.6mg/kg（雌性），最小致死劑量為32mg/kg（雄性）和18mg/kg（雌性）。狒狒，單劑量口服250mg/kg，僅導(dǎo)致輕微的急性中毒表現(xiàn)。靜脈給藥50mg/kg后，即可觀察到急性休克癥狀。
2、長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn)
大鼠和狒狒的慢性毒性實(shí)驗(yàn)表明，本品口服劑量分別為1.5和10.0mg/kg/day，靜脈劑量分別為0.32和1.0mg/kg/day，觀察到輕微的、可逆轉(zhuǎn)的腎毒性。而且，觀察到胰腺的內(nèi)分泌部分有損傷。這種改變同樣是可逆的。
大鼠和狒狒的最小口服毒性劑量分別為1.5和10.0mg/kg/day，靜脈毒性劑量分別為0.1和0.5mg/kg/day。在大鼠身上，劑量高于0.5mg//kg/day觀察到對(duì)眼和外周神經(jīng)的輕微的毒性，而當(dāng)劑量高于3.2mg/kg/day將影響到中樞神經(jīng)系統(tǒng)。
在兔中觀察到對(duì)靜脈給藥的本品特別敏感。當(dāng)劑量高于2×0.05mg/kg/day時(shí)，即觀察到心臟中毒效應(yīng)。
3、致突變性
相關(guān)體內(nèi)及體外試驗(yàn)表明，本品沒(méi)有任何潛在的致突變性。
4、致癌性
在為期一年的慢性毒性實(shí)驗(yàn)（小鼠和狒狒中），以及長(zhǎng)期致癌性實(shí)驗(yàn)中(大鼠18個(gè)月，小鼠24個(gè)月)。本品未顯示出任何直接致癌危險(xiǎn)。但從其他免疫抑制劑的經(jīng)驗(yàn)來(lái)看，極少數(shù)病人有發(fā)生淋巴瘤及皮膚癌的可能。
5、生殖毒性
在小鼠試驗(yàn)中，受孕、胚胎及幼仔的發(fā)育、出生及圍產(chǎn)期前后的發(fā)育只有在給予明顯的中毒劑量（3.2mg/kg/日）后才有所損害。唯一的例外是，在給予日劑量0.1mg/kg的本品時(shí)，幼仔出生時(shí)的體重出現(xiàn)可逆性地下降。進(jìn)一步在家兔中進(jìn)行的試驗(yàn)也觀察到了對(duì)胚胎及幼仔的毒性反應(yīng)。但是也僅限于日劑量1.0mg/kg，而母體也出現(xiàn)了明顯的毒副反應(yīng)。據(jù)此本品不應(yīng)給予孕婦。

藥物過(guò)量：
藥物過(guò)量方面的經(jīng)驗(yàn)有限。
早期臨床經(jīng)驗(yàn)表明，藥物過(guò)量的癥狀（初始劑量是目前推薦劑量的2-3倍）可能包括腎、神經(jīng)及心臟方面疾病、糖耐量異常、高血壓及電解質(zhì)紊亂（高鉀血癥）。過(guò)度免疫抑制會(huì)增加嚴(yán)重感染的風(fēng)險(xiǎn)。
肝功能對(duì)術(shù)前及術(shù)后藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)均有明顯影響，對(duì)肝移植失敗及用過(guò)其他免疫抑制劑轉(zhuǎn)而再用本品的患者，必須密切監(jiān)測(cè)，以避免發(fā)生藥物過(guò)量。
本品尚無(wú)特定的解毒劑。若發(fā)生藥物過(guò)量，應(yīng)采用一般支持療法及對(duì)癥治療。
由于其水溶性差且與血漿蛋白及紅細(xì)胞廣泛結(jié)合，本品不能由血液透析而清除。對(duì)于個(gè)別血漿濃度極高的患者，有報(bào)道滲透及透析能顯著降低本品的血濃度，對(duì)于口服過(guò)量者，洗胃及使用吸附劑（如活性碳）可能會(huì)有所幫助。

藥代動(dòng)力學(xué)：
據(jù)文獻(xiàn)資料：吸收
對(duì)小鼠的研究表明，他克莫司主要吸收部位在胃腸道上部。
口服后本品在胃腸道的吸收不完全，且差異較大�？诜�后有些患者吸收迅速，在0.5小時(shí)內(nèi)達(dá)峰。在某些患者，藥物似乎是在一較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)連續(xù)吸收，或多或少地呈現(xiàn)出平臺(tái)吸收效應(yīng)。因?yàn)榈退�溶性和胃�?dòng)力的改變，而使本品在胃中溶出不好，可能部分解釋觀察到的現(xiàn)象。
腎移植患者單次口服0.10，0.15和0.20mg/kg的本品，血中峰值濃度分別為19.2，24.2，47.9ng/ml，達(dá)峰時(shí)間從0.7小時(shí)到6小時(shí)。
他克莫司膠囊的平均生物利用度在肝移植患者中約為21.8%，腎移植患者約為20.1%，健康自愿者為14.4-17.4%。
當(dāng)進(jìn)食中等程度的脂肪餐后再給藥，本品的口服生物利用度下降。AUC下降（全血為27%，血漿為35%）和Cmax下降（全血為50%，血漿為57%），Tmax增加（全血和血漿均為173%）。當(dāng)與食物一起服用時(shí)，本品的吸收率及程度均有所下降。
膽汁對(duì)本品的吸收無(wú)影響，因此對(duì)肝移植患者實(shí)行口服給藥或早期即從靜脈給藥轉(zhuǎn)為口服給藥是可行的。
分布和消除
本品廣泛分布于體內(nèi)，和紅細(xì)胞及血漿蛋白高度結(jié)合。
本品靜脈輸注結(jié)束時(shí)即達(dá)到血漿峰濃度。輸注結(jié)束后濃度迅速下降，說(shuō)明該藥迅速分布血漿外室。當(dāng)分布達(dá)到平衡后，本品濃度緩慢下降。
移植患者靜脈輸注本品后的藥代動(dòng)力學(xué)可描述為二室模型。腎移植患者單次口服本品后AUC和Cmax隨口服劑量的增加而成比例增加。肝移植患者平均谷值濃度在移植后6個(gè)月維持相對(duì)穩(wěn)定。
根據(jù)移植患者的血漿學(xué)數(shù)據(jù)，本品表觀分布容積平均為1342L，提示該藥在體內(nèi)分布廣泛。肝移植患者，根據(jù)全血濃度，平均表觀分布容積為64.4L（標(biāo)化為體重時(shí)0.85L/kg體重），根據(jù)血漿濃度，平均表觀分布容積為1094.5L（標(biāo)化為體重時(shí)為16.1L/kg體重）。
曲線下面積與穩(wěn)態(tài)血藥濃度的變化范圍具有強(qiáng)相關(guān)性。因此監(jiān)測(cè)血藥濃度波動(dòng)范圍能很好地估計(jì)全身藥物接觸情況。
在鼠、狗、猴和人體內(nèi)該藥與血漿蛋白高度結(jié)合（＞98.8%）。全血/血漿比大約為20：1（健康自愿者）。本品與紅細(xì)胞緊密結(jié)合。該作用和溫度相關(guān)，低溫導(dǎo)致低的血漿濃度。
肝移植患者口服（0.15mg/kg，bid）后，多數(shù)病人在三天內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度。
本品半衰期長(zhǎng)，差異大，消除率低。
健康自愿者平均總體消除量大約為2.43L/h(1.88-3.0L/h),肝移植患者總體消除量為4.1/h（1.8-7.7L/h）(全血濃度)和150.1L/h(67.5-265L/h)血漿濃度。
本品的血漿半衰期從3.5h-40.5h，有的高達(dá)50h。
肝移植患者全血半衰期平均為11.7h（平均6.1-20.9h），血漿半衰期為6.7h（2.7-13.3h）。
腎清除率小于1ml/min，本品主要經(jīng)膽道清除。
代謝和生物轉(zhuǎn)換
本品經(jīng)肝臟代謝，口服或靜脈給藥后少于1%的本品原型出現(xiàn)在尿中。這表明該藥在消除之前幾乎完全被代謝。
本品和細(xì)胞色素P4503A系統(tǒng)親和力高。該藥是P4501A和3A的強(qiáng)效抑制劑。動(dòng)物和人體肝細(xì)胞體外實(shí)驗(yàn)顯示至少能觀察到9種代謝產(chǎn)物，它們是否具有藥理學(xué)活性還不得而知。
有證據(jù)表明本品也經(jīng)腸道代謝。
本品肝代謝的一級(jí)反應(yīng)可能包括單-去甲基、雙去甲基、羥化，以及單去甲基和羥化。
臨床前及臨床資料表明，該藥能透過(guò)胎盤(pán)。
臨床前家兔身上的試驗(yàn)表明，本品分泌進(jìn)乳汁。
病人的藥動(dòng)學(xué)特性
血漿/全血濃度和治療效果之間的關(guān)系
如前所述，通過(guò)監(jiān)控全血中本品水平來(lái)調(diào)整個(gè)體用藥劑量，以實(shí)現(xiàn)最佳治療效果。
有幾種方法可測(cè)量全血中本品濃度，這包括全自動(dòng)微粒酵素免疫定量分析法（MEIA），詳細(xì)資料備索。
因年齡、多形態(tài)現(xiàn)象、代謝作用及合并其他病理情況（腎衰、肝功能不全）所致之變異性
有限的經(jīng)驗(yàn)表明，老年患者的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)不變。兒童患者需要的劑量較高，為成人劑量的1.5-2倍，可能是因?yàn)樗麄冇休^高的代謝轉(zhuǎn)換率。
肝功能不全的患者
肝功能不全的患者較肝功能正常的患者有較高的血藥濃度（相對(duì)較長(zhǎng)的半衰期和較低的清除率）。
因本藥物廣泛被肝臟代謝，肝功能不全患者需仔細(xì)監(jiān)測(cè)全血濃度，并需調(diào)整使用劑量。
腎衰的患者
本藥幾乎完全代謝，脂溶性高且分子量為822，可預(yù)計(jì)無(wú)法用透析排除。此外給予單一劑量靜注后，進(jìn)入尿里的藥物小于1%，因此從藥代動(dòng)力學(xué)觀點(diǎn)來(lái)看，腎衰病人或腎透析的患者并不需要調(diào)整劑量。但如果是本藥引起的腎功能異常，則需調(diào)整劑量。

貯藏：
遮光、密封，室溫保存。

藥品有效期：
24個(gè)月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)：
YBH13632008

說(shuō)明書(shū)修訂日期：
2008-11-26