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59 2023-03-18
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商品名稱:安明松纈沙坦氫氯噻嗪分散片
批準(zhǔn)文號(hào):國藥準(zhǔn)字02209H026
功能主治:?用于治療單一藥物不能充分控制血壓的輕度~中度原發(fā)性高血壓。本品不適合高血壓的初始治療。
用法用量:?本品每片含有纈沙坦80mg和氫氯噻嗪12.5mg。當(dāng)用纈沙坦單一治療不能滿意控制血壓時(shí),用氫氯噻嗪25mg每日一次不能滿意控制血壓或發(fā)生低血鉀時(shí),可改用本品(含纈沙坦80mg/氫氯噻嗪12.5mg)每次一片,每日一次,在服藥2-4周內(nèi)可達(dá)到最大的抗高血壓療效。對(duì)于輕至中度的腎功能衰竭患者(肌酐清除率≥30ml/min)或輕至中度肝功能衰竭(非膽管性無膽汁淤積)的患者,不需要調(diào)整劑量。
通用名稱:
纈沙坦氫氯噻嗪分散片
功能主治:
??用于治療單一藥物不能充分控制血壓的輕度~中度原發(fā)性高血壓。本品不適合高血壓的初始治療。
用法用量:
?本品每片含有纈沙坦80mg和氫氯噻嗪12.5mg。當(dāng)用纈沙坦單一治療不能滿意控制血壓時(shí),用氫氯噻嗪25mg每日一次不能滿意控制血壓或發(fā)生低血鉀時(shí),可改用本品(含纈沙坦80mg/氫氯噻嗪12.5mg)每次一片,每日一次,在服藥2-4周內(nèi)可達(dá)到最大的抗高血壓療效。
對(duì)于輕至中度的腎功能衰竭患者(肌酐清除率≥30ml/min)或輕至中度肝功能衰竭(非膽管性無膽汁淤積)的患者,不需要調(diào)整劑量。
劑型:
片劑
不良反應(yīng):
已在超過4300名的患者中評(píng)估了本品的安全性。所出現(xiàn)的不良反應(yīng)通常都為輕度和一過性。
3項(xiàng)對(duì)照試驗(yàn)中總共包括了7616名患者,這些試驗(yàn)中所出現(xiàn)的不良事件列于下表。在這7616名患者中,有4372名接受了纈沙坦和氫氯噻嗪的聯(lián)合治療。本品不良反應(yīng)的總體發(fā)生率與安慰劑相似。本品治療組中,所有發(fā)生率為≥1%的不良事件見下表,不論是否與試驗(yàn)藥物有關(guān)。
表1
禁忌:
?對(duì)纈沙坦、氫氯噻嗪、其他磺胺類藥物或本品中任一成份過敏。
妊娠(見妊娠和哺乳)
嚴(yán)重的肝功能受損,膽汁性肝硬化或膽汁郁積。
嚴(yán)重的腎臟衰竭(肌酐清除率<30ml/min)或無尿。
難治性低鉀血癥,低鈉血癥或高鈣血癥和癥狀性高尿酸血癥。
注意事項(xiàng):
?血清電解質(zhì)變化
與保鉀利尿劑、補(bǔ)鉀制劑、含鉀的鹽替代物或其他可增加鉀水平(如肝素)的藥物合用需要小心。噻嗪類利尿劑治療有低鉀血癥的報(bào)道,因而應(yīng)當(dāng)定期監(jiān)測血鉀水平。
噻嗪類利尿劑包括氫氯噻嗪與低鈉血癥和低氯性堿中毒有關(guān)。
噻嗪類藥物包括氫氯噻嗪可通過增加腎臟鎂的排泄而引起低鎂血癥。
鈉和/或血容量不足
極少數(shù)情況下,在嚴(yán)重缺鈉和/或血容量不足患者(如:大劑量應(yīng)用利尿劑),開始給予本品治療時(shí)可能出現(xiàn)癥狀性低血壓。在開始應(yīng)用本品治療前,應(yīng)糾正低鈉和/或血容量不足。
如果發(fā)生低血壓,應(yīng)該讓患者仰臥,必要時(shí)可以給予生理鹽水。血壓穩(wěn)定后可以恢復(fù)治療。
腎動(dòng)脈狹窄
在單側(cè)或雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄或孤立腎狹窄的患者中,沒有使用本品的經(jīng)驗(yàn)。
腎功能不全
對(duì)于肌酐清除率≥30ml/min的腎功能不全的患者不需要調(diào)整劑量。
肝功能不全
對(duì)于非膽汁郁積的輕度至中度肝功能不全的患者不需要調(diào)整劑量,但應(yīng)小心使用本品。肝臟疾病對(duì)氫氯噻嗪的藥代動(dòng)力學(xué)影響并不顯著。
系統(tǒng)性紅斑狼瘡
有報(bào)道噻嗪類利尿劑包括氫氯噻嗪能引發(fā)或加重系統(tǒng)性紅斑狼瘡。
其他代謝紊亂
噻嗪類利尿劑包括氫氯噻嗪可影響葡萄糖耐量和增加血清膽固醇,甘油三酯和尿酸水平。
對(duì)駕駛和操縱機(jī)器能力的影響
與其他抗高血壓藥一樣,服藥患者在駕駛和操縱機(jī)器時(shí)應(yīng)小心。
對(duì)運(yùn)動(dòng)員的影響
本品含氫氯噻嗪,噻嗪類利尿劑可影響興奮劑的代謝與排泄,因此有可能降低興奮劑尿檢的靈敏度,故運(yùn)動(dòng)員慎用。
成份:
?本品為復(fù)方制劑,其組份為:每片含纈沙坦80mg,氫氯噻嗪12.5mg。
性狀:
本品為白色或類白色片。
孕婦及哺乳期婦女用藥:
?妊娠期
根據(jù)血管緊張素II受體拮抗劑的作用機(jī)理,不能排除其對(duì)胚胎的損害。在妊娠的第4-6月和第7-9月在宮中接觸血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(作用于腎素-血管緊張素醛固酮RRAS系統(tǒng)的藥物類別)可導(dǎo)致胎兒傷害和死亡。另外,回顧性數(shù)據(jù)顯示,最初的三個(gè)月使用ACE抑制劑的患者有出現(xiàn)潛在的出生缺陷的風(fēng)險(xiǎn)。在宮內(nèi)接觸噻嗪類利尿劑包括氫氯噻嗪,可引起胎兒或新生兒的血小板減少癥,并且可能發(fā)生在成人中出現(xiàn)的不良反應(yīng)。有報(bào)道孕婦在誤服纈沙坦后出現(xiàn)自發(fā)流產(chǎn)、羊水過少、新生兒腎功能不全的情況,因此與其他直接作用于RAAS的藥物相似,本品不宜用于妊娠期/哺乳期(見【禁忌】)或計(jì)劃懷孕的患者。對(duì)有懷孕可能的婦女,醫(yī)生處方任何作用于RAAS的藥物時(shí),應(yīng)當(dāng)告知其這類藥物在懷孕期間的潛在風(fēng)險(xiǎn)。如果在用藥期間發(fā)現(xiàn)妊娠,應(yīng)盡快停藥。
哺乳期
尚不清楚纈沙坦是否經(jīng)人乳排泄,纈沙坦在哺乳大鼠的乳汁中有排泄。氫氯噻嗪能通過胎盤屏障、分泌入乳汁。目前尚無對(duì)哺乳期女性的研究,因此本品不宜用于哺乳期。
兒童用藥:
?關(guān)于本品在兒童中治療應(yīng)用的研究資料尚不足。
老年用藥:
?與青年志愿者相比,一些老年人的纈沙坦?jié)舛壬栽龈,但無臨床意義。
有數(shù)據(jù)顯示,與年輕健康志愿者相比,老年人氫氯噻嗪系統(tǒng)清除率降低。
藥物相互作用:
?與其他抗高血壓藥物合用可以增加本品的抗高血壓療效。
與保鉀利尿劑、補(bǔ)鉀制劑或含鉀的鹽替代物、或其他可以改變血清鉀的藥物(如肝素)合用需要謹(jǐn)慎并監(jiān)測血鉀水平。
有報(bào)道,同時(shí)使用鋰、ACE抑制劑和/或噻嗪類利尿劑,可引起血清鋰濃度可逆性升高和鋰中毒。沒有同時(shí)應(yīng)用纈沙坦與鋰的經(jīng)驗(yàn)。
因此,在聯(lián)合應(yīng)用鋰和本品的情況下,建議定期檢測血清鋰水平。
纈沙坦單獨(dú)與下列任何藥物之間沒有觀察到有臨床意義的相互作用,這些藥物包括:西咪替丁、華法令、呋塞米、地高辛、阿替洛爾、吲哚美辛、氫氯噻嗪、氨氯地平和格列苯脲。
因?yàn)楸酒分泻朽玎侯惱騽┑某煞郑钥赡馨l(fā)生下列相互作用:
噻嗪類藥物包括氫氯噻嗪可以增強(qiáng)箭毒衍生物的作用。
與非甾體類抗炎藥物合用(如水楊酸衍生物、吲哚美辛)可能減弱本品中噻嗪類成分的利尿和抗高血壓的活性。如同時(shí)存在血容量不足則可能導(dǎo)致急性腎功能衰竭。
與排鉀利尿劑(如呋塞米)、皮質(zhì)激素、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、兩性霉素B、甘珀酸、青霉素G或水楊酸衍生物同時(shí)服用可以加劇鉀的丟失。
噻嗪類導(dǎo)致的低鉀或低鎂可以增加服用洋地黃類藥物患者發(fā)生心律失常的危險(xiǎn)。
調(diào)整胰島素或口服抗糖尿病藥物的劑量可能是必要的。
與噻嗪類利尿劑包括氫氯噻嗪聯(lián)合使用可能增加對(duì)別嘌呤醇的超敏反應(yīng)發(fā)生率,可能增加金剛烷胺引發(fā)副作用的危險(xiǎn)性,也可能增強(qiáng)二氮嗪升高血糖的作用,可能減少細(xì)胞毒藥物(如環(huán)磷酰胺,甲氨蝶呤)的腎臟排泄,因此增加它們的骨髓抑制作用。
當(dāng)同時(shí)給予抗膽堿能藥物(如阿托品,比哌立登)時(shí),噻嗪類利尿劑的生物利用度可能增加,這可能是胃腸道運(yùn)動(dòng)減弱和胃排空速度減慢的結(jié)果。
有聯(lián)合使用氫氯噻嗪和甲基多巴引起溶血性貧血的個(gè)例報(bào)道。
消膽胺減少噻嗪類利尿劑包括氫氯噻嗪的吸收。
聯(lián)合使用噻嗪類利尿劑包括氫氯噻嗪和維生素D或鈣鹽可能增強(qiáng)升高血鈣的效果。
聯(lián)合使用環(huán)孢素可能增加高尿酸血癥的危險(xiǎn)性而引起痛風(fēng)的并發(fā)癥。
藥理作用:
?纈沙坦
血管緊張素Ⅰ在血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)作用下形成血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)。AngⅡ是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的重要活性成分,與各種組織細(xì)胞膜上的特異受體結(jié)合發(fā)揮廣泛的生理作用,包括直接或間接參與血壓調(diào)節(jié)。血管緊張素Ⅱ是一種強(qiáng)的縮血管物質(zhì),可發(fā)揮直接的升壓效應(yīng),還可促進(jìn)鈉的重吸收,刺激醛固酮分泌。
纈沙坦是一種口服有活性的特異性的血管緊張素(Ang)Ⅱ受體拮抗劑,它選擇性的作用于AT1受體亞型,與AT1受體的親合力比與AT2受體的親合力強(qiáng)20000倍。纈沙坦阻斷了AT1受體的作用后,升高了的血管緊張素II可能會(huì)刺激未被阻斷的AT2受體。AT1受體亞型介導(dǎo)血管緊張素Ⅱ的生理反應(yīng),AT2受體亞型是抗衡AT1受體作用的,纈沙坦對(duì)AT1受體沒有部分激動(dòng)的活性。
纈沙坦不抑制ACE(又名激肽酶Ⅱ),此酶使血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅱ且降解緩激肽。纈沙坦對(duì)ACE沒有抑制作用,不引起緩激肽和P物質(zhì)的潴留,故不易引起咳嗽。比較纈沙坦與ACE抑制劑的臨床試驗(yàn)證實(shí),纈沙坦組干咳的發(fā)生率(2.6%)顯著低于ACE抑制劑組(7.9%)(P<0.05)。在一項(xiàng)對(duì)曾接受ACE抑制劑治療后發(fā)生干咳癥狀的患者進(jìn)行的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),纈沙坦組、利尿劑組分別有19.5%、19.0%的患者出現(xiàn)咳嗽,但ACEI有68.5%患者出現(xiàn)咳嗽(P<0.05)。
纈沙坦對(duì)其他已知的在心血管調(diào)節(jié)中起重要作用的激素受體或離子通道無影響。
纈沙坦降低高血壓患者血壓的同時(shí),不影響心率。
對(duì)大多數(shù)患者,單劑口服2小時(shí)內(nèi)產(chǎn)生降壓效果,4-6小時(shí)達(dá)作用高峰,降壓效果維持至服藥后24小時(shí)以上。在長期治療中,治療2-4周后達(dá)最大降壓療效,且在長期治療期間保持療效。與氫氯噻嗪聯(lián)合應(yīng)用顯著地增強(qiáng)纈沙坦的降壓作用。
氫氯噻嗪
噻嗪類利尿劑的主要作用部位是在遠(yuǎn)曲小管近端。研究表明,在腎皮質(zhì)存在著高親和力的受體,其為噻嗪類利尿劑的主要結(jié)合部位和作用部位,抑制遠(yuǎn)曲小管近端的氯化鈉轉(zhuǎn)運(yùn)。噻嗪類的作用方式為抑制鈉和氯離子的共轉(zhuǎn)運(yùn),競爭氯離子作用部位能影響電解質(zhì)的重吸收,這將直接增加鈉和氯的排泄,并間接減少血漿容積,繼而增加血漿腎素活性,醛固酮分泌和鉀排泄,使血清鉀降低。
因?yàn)槟I素-醛固酮系統(tǒng)是血管緊張素Ⅱ依賴性的,聯(lián)合使用血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑可減少與噻嗪類相關(guān)的鉀丟失。
臨床前安全性資料
對(duì)數(shù)種動(dòng)物的多項(xiàng)臨床前安全性研究發(fā)現(xiàn),纈沙坦、氫氯噻嗪及纈沙坦:氫氯噻嗪均未表現(xiàn)出系統(tǒng)或靶器官毒性作用。高劑量纈沙坦:氫氯噻嗪(100:31.25至600:187.5mg/kg體重)可致大鼠紅細(xì)胞參數(shù)(紅細(xì)胞、血紅蛋白、紅細(xì)胞壓積)下降及腎臟血液動(dòng)力學(xué)改變(在最高劑量水平出現(xiàn)中至重度血漿尿素水平升高,血漿鉀、鎂濃度升高及輕度尿量增加,電解質(zhì)水平升高,輕微腎小管嗜堿粒細(xì)胞增多及入球小動(dòng)脈厚)。在狨猴試驗(yàn)(30:9.375至400:125mg/kg體重)中,該變化與大鼠試驗(yàn)相似但程度有所加重,尤其是較高劑量水平對(duì)腎臟的影響更為顯著,這種變化可引發(fā)腎病,包括尿素和肌酐水平升高。
在這兩種動(dòng)物的試驗(yàn)中均觀察到腎小球球旁細(xì)胞肥大。這些變化是由纈沙坦:氫氯噻嗪的藥理學(xué)協(xié)同作用(其作用強(qiáng)度大約為單用纈沙坦的10倍)引起,而非疊加效應(yīng),該協(xié)同作用致使降壓效應(yīng)延長,這在狨猴試驗(yàn)中尤為突出。在人體研究中,治療劑量的纈沙坦:氫氯噻嗪與腎小球球旁細(xì)胞肥大似乎并無相關(guān)性。臨床前安全性研究的主要發(fā)現(xiàn)為兩種藥物的藥理學(xué)協(xié)同作用,但未發(fā)現(xiàn)兩種藥物相互作用的證據(jù)。在臨床實(shí)踐中,兩種藥物作用表現(xiàn)為疊加,而此種疊加作用在臨床前研究中未顯示有任何臨床意義。
由于無證據(jù)顯示纈沙坦和氫氯噻嗪之間具有任何相互作用,因此未對(duì)纈沙坦:氫氯噻嗪復(fù)方制劑進(jìn)行致突變、誘裂性及致癌性的試驗(yàn)。但是分別對(duì)纈沙坦和氫氯噻嗪進(jìn)行的致突變、誘裂性致癌性的試驗(yàn)均顯示陰性結(jié)果。
藥物過量:
?纈沙坦過量可能會(huì)導(dǎo)致顯著的低血壓,進(jìn)而引起意識(shí)水平下降、循環(huán)衰竭和/或休克。如果是進(jìn)食不久,將會(huì)引起嘔吐。另外,常規(guī)治療是靜脈輸注生理鹽水。
因?yàn)樵谘獫{中具有強(qiáng)大的結(jié)合能力,纈沙坦不能通過血液透析方法來進(jìn)行清除,但氫氯噻嗪可通過透析方法予以清除。
藥代動(dòng)力學(xué):
?纈沙坦
纈沙坦口服后吸收迅速,其吸收量差異很大,平均絕對(duì)生物利用度為23%。纈沙坦以多指數(shù)衰變動(dòng)力學(xué)代謝(α相半衰期<1小時(shí),終末半衰期約為9小時(shí))。
在研究的劑量范圍內(nèi),藥代動(dòng)力學(xué)曲線呈線性。重復(fù)給藥時(shí),藥代動(dòng)力學(xué)無改變,每天服用一次時(shí),纈沙坦很少引起蓄積,在男性和女性中,血漿濃度相似。
絕大部分纈沙坦(94-97%)與血清蛋白結(jié)合(主要是白蛋白)。穩(wěn)態(tài)分布容積約為17升。與肝血流量(30升/小時(shí))相比,血漿清除速度相對(duì)較慢(大約2升/小時(shí))。纈沙坦主要以原型排泄,70%從糞便排出,30%從尿排出。
進(jìn)餐時(shí)服用纈沙坦,使AUC減少48%。但無論是否與食物同服,8小時(shí)后的血藥濃度相似。AUC的減少對(duì)臨床療效無明顯的影響。
氫氯噻嗪
氫氯噻嗪口服后快速吸收,達(dá)峰時(shí)間(tmax)大約為2小時(shí)。氫氯噻嗪的分布和消除動(dòng)力學(xué)是雙指數(shù)的,終末半衰期為6-15小時(shí)。
在治療劑量范圍內(nèi),AUC與劑量成比例線性增加。重復(fù)給藥不改變氫氯噻嗪的動(dòng)力學(xué)。每天一次給藥的蓄積非常小。
口服給藥后氫氯噻嗪的絕對(duì)生物利用度是60-80%。95%以上的吸收劑量以原型從尿液中排泄。約4%是水解產(chǎn)物2-氨基-4-氯-m-苯二磺胺。
有報(bào)道顯示,進(jìn)餐可改變氫氯噻嗪的生物利用度,因改變幅度很小,沒有顯著臨床意義。
纈沙坦/氫氯噻嗪
與纈沙坦同服,可使氫氯噻嗪的生物利用度約降低30%;與氫氯噻嗪合用不會(huì)顯著影響纈沙坦的藥代動(dòng)力學(xué)。相互作用對(duì)纈沙坦/氫氯噻嗪的聯(lián)合使用沒有影響,在對(duì)照臨床試驗(yàn)中顯示,聯(lián)合使用纈沙坦/氫氯噻嗪有明確的抗高血壓作用,且比單獨(dú)使用其中任何一種藥物的作用更強(qiáng)。
特殊臨床情況下的藥代動(dòng)力學(xué)
腎功能不全的病人
纈沙坦/氫氯噻嗪
在肌酐清除率為30-70毫升/分鐘的患者中,不需要調(diào)整本品的劑量。
纈沙坦
對(duì)于嚴(yán)重腎功能不全(肌酐清除率小于30毫升/分鐘)及透析的患者沒有應(yīng)用本品的資料。纈沙坦與血漿蛋白高度結(jié)合,難以經(jīng)透析清除。
氫氯噻嗪的腎臟清除包括被動(dòng)濾過和主動(dòng)分泌入腎小管。因其清除幾乎全部通過腎臟進(jìn)行,因此腎功能對(duì)其藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)有很大影響(見【禁忌】)。對(duì)于腎功能不全的病人,氫氯噻嗪的平均血漿濃度和AUC增加。
肝功能不全的患者
在輕度(n=6)和中度(n=5)肝功能不全的患者中進(jìn)行的藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示,纈沙坦的濃度大約是健康志愿者的兩倍。對(duì)于重度肝臟功能不全的患者沒有應(yīng)用纈沙坦的資料(見【禁忌】)。
肝臟疾病并不顯著改變氫氯噻嗪的藥代動(dòng)力學(xué),因而不需要考慮降低劑量。
貯藏:
遮光,密閉保存。
藥品有效期:
24個(gè)月。
執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn):
?國家食品藥品監(jiān)督管理局標(biāo)準(zhǔn)YBH06402009
警告/警示語:
運(yùn)動(dòng)員慎用
說明書修訂日期:
2009-06-17
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