1915年1月18日，日本向中國提出了喪權(quán)辱國的“二十一條”。根據(jù)美國駐華公使芮恩施的回憶錄，1月22日，他了解到條款的內(nèi)容，感覺“條件之苛刻，簡直令人吃驚”。他很快把消息透露給了倫敦《泰晤士報》等報紙的記者。但是，英美的報紙在兩個星期之內(nèi)都沒有透露這個消息，因為日本駐華盛頓大使斷然否認這個消息是真的。

芮恩施發(fā)電報給時任美國總統(tǒng)威爾遜，要他關注日本提出的“二十一條”，因為“這影響到美國人在華權(quán)利和合法前途”。芮恩施意識到，“二十一條”實際上把中國政府管理自己事務的權(quán)力“全部剝奪了”，因為其中的第五號要求提出，中國政府要聘用日本人充任政治、財政、軍事等顧問，要與日本合辦警察隊伍和軍械廠，購買的武器至少要有半數(shù)以上是日本制造，等等。而日本“想要得到這些特許權(quán)，唯一的辦法是，不能讓其他國家確切知道實際條款的具體內(nèi)容，從而無法認真對待這件事情”；同時對中國施加壓力，迫使中國接受這些所謂的“建議”。

根據(jù)顧維鈞的回憶，中國“贏得華盛頓的同情”，美國政府通過日本駐美大使和美國駐日大使，“將美國的立場通告東京日本政府”，指出“二十一條”違反了現(xiàn)有的條約規(guī)定。

芮恩施認為，第五號的各項要求“應該全部予以取消”。他向中國外交總長建議，中國政府有理由直接向美國詢問態(tài)度和政策，這樣可以促使美國政府發(fā)布“權(quán)威性的聲明”。雖然美國不能給予中國物資援助，但“至少應該了解中國的自由受到攻擊的情況”，利用世界輿論，特別是美國輿論，來對中國進行聲援。外交總長對芮恩施說，中國所希望的是美國和世界能了解中國的情況，并作出判斷。

美國政府指示美駐日大使和駐北京公使，要他們通過非正式渠道，了解中日交涉的內(nèi)幕。1915年2月20日《紐約時報》報道，在內(nèi)閣會議上，討論了日本政府對華要求，決定向日本遞交照會，“對日本違反‘門戶開放原則提出交涉”。內(nèi)閣公布的日本對華要求有21條，而日本早些時候提供給美、英、法、俄等國的備忘錄僅有11條?！都~約時報》公布了文件全文，揭露日本要求獲得在南滿、內(nèi)蒙古東部和其他地區(qū)的特權(quán)遠遠超出了商業(yè)范圍，甚至其中還有干涉中國政治事務的條款。這些要求不僅違背了“門戶開放”，也“侵犯了中國的主權(quán)”。

在回憶錄中，芮恩施也記錄了他處境的尷尬，中國希望美國立即對日本發(fā)出抗議，但是美國政府的指示經(jīng)常來得很遲，所以他得特別小心措辭，以免與美國政府的指示相矛盾，也避免中國“抱太大的希望”。芮恩施意識到，中國希望“美國帶領英國和法國”采取積極的聯(lián)合行動，但是當時歐洲的情況十分緊急，美國雖然沒有參加歐戰(zhàn)，但顯然是傾向于協(xié)約國一方，日本是盟友，所以對日態(tài)度難免投鼠忌器。芮恩施只能堅決主張，只有得到有關各國的一致同意，才能答應日本對中國提出的要求。他認為，其所處的位置沒有辦法“給中國人出謀劃策”，但可以讓中國知道美國對局勢的看法。

顧維鈞始終充當了中國外交總長和美國公使之間的聯(lián)絡官。他曾多次和芮恩施一起長時間討論，研究分析外交策略。芮恩施說：“我很欽佩他敏銳的洞察力?！比毡竟桂^對顧維鈞與美國方面的頻繁接觸表示不滿。

1915年5月7日，日本向中國發(fā)出了最后通牒，要中國在48小時內(nèi)，即5月9日下午6點之前給予答復。鑒于日本的軍事威脅，北京政府接受了最后通牒。據(jù)芮恩施的回憶錄，美國國務院來電指示他，“勸告中日兩國政府忍耐和相互寬容”。芮恩施對美國政府的這個反應頗有微詞。有研究者分析了后面更深層的因素：美國希望一個和平的東亞，不愿中日之間發(fā)生戰(zhàn)爭，便試圖說服英俄共同行動，但提議未能獲得英俄兩國的支持。

根據(jù)顧維鈞的回憶，由于芮恩施在“二十一條”交涉期間“毫不含糊地同情與支持中國”，中國各方面人物都把他看成是“中國真正的朋友”。在日本對中國提出最后通牒后第四天，美國便對日本提出了抗議，表示日本的要求違反開放門戶政策，“美國政府一律不能承認”。而日本對美國的表態(tài)大加指責，稱美國的這份照會“只不過是陰謀制造政治摩擦的又一例證”。

按照芮恩施的說法，“日本從不能代表中國人民的北京當局那里獲得了某些具有深遠影響的特許權(quán)，但是中國人民作為一個古老的有組織的社會，比任何政府都強大得多，中國人民始終沒有同意日本提出的二十一條要求”。顯然，他對北京政府接受“二十一條”是持批評態(tài)度的。