2018諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎揭曉
2018年10月1日(農(nóng)歷2018年8月22日),美國艾利森及日本本庶佑獲諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。北京時間2018年10月1日下午5點30分,諾獎委員會在瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院宣布,2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎授予70歲的美國免疫學(xué)家詹姆斯·P·艾利森(JamesAllison)以及76歲的日本免疫學(xué)家本庶佑,以表彰他們在癌癥療法以及免疫負(fù)調(diào)控的抑制領(lǐng)域所作出的貢獻(xiàn)。詹姆斯·P·艾利森,美國免疫學(xué)家。2014年獲生命科學(xué)突破獎、唐獎生技醫(yī)藥獎。TasukuHonjo(日語:本庶佑),日本免疫學(xué)家,美國國家科學(xué)院外籍院士,日本學(xué)士院會員。現(xiàn)任京都大學(xué)高等研究院特別教授。亞洲百大科學(xué)家。因PD-1、活化誘導(dǎo)胞苷脫氨酶的有關(guān)研究舉世聞名,曾獲得首屆唐獎生技醫(yī)藥獎、京都獎以及華倫·阿波特獎等重要榮譽。2018年醫(yī)學(xué)獎獲得者的發(fā)現(xiàn)之前,相關(guān)研究的臨床發(fā)展并不迅速。“免疫檢查點療法”已經(jīng)徹底改變了癌癥治療方法,并從根本上改變了我們對待癌癥治療的方式今年的諾貝爾醫(yī)學(xué)和生理學(xué)獎授予癌癥免疫療法,其中獲獎的日本科學(xué)家本庶佑因其PD-1、活化誘導(dǎo)胞苷脫氧酶的有關(guān)研究舉世聞名。其實就在今年8月,基于相關(guān)成果研制的腫瘤免疫治療代表性藥物PD-1抑制劑K藥、O藥剛剛進入中國,被稱為廣大癌癥晚期患者的“神藥”。那么,免疫藥物如何救命?哪些患者可以使用免疫療法?請看FDA專家的深度解析。2015年8月20日,近91歲高齡的美國前總統(tǒng)吉米·卡特宣布自己確診罹患晚期黑色素瘤,轉(zhuǎn)移到腦中的4個瘤塊約2毫米大小,準(zhǔn)備向世界告別。幸運的是此時神藥橫空出世,他在PD-1藥物的治療下,3個月之后腫瘤奇跡般的消失了。直到今天,并無任何復(fù)發(fā)跡象。上市僅僅幾個月,美國默沙東的Keytruda就榮獲2015美國蓋倫獎(PrixGalienAward)最佳生物技術(shù)產(chǎn)品獎(BestBiotechnologyProduct)。該獎項被譽為醫(yī)學(xué)界的“諾貝爾獎”,用以表彰對人類健康帶來深遠(yuǎn)影響的杰出新藥發(fā)現(xiàn),是藥物研發(fā)領(lǐng)域的最高殊榮。從此,針對肺癌、淋巴瘤、肝癌、胃癌、結(jié)直腸癌等十多個惡性腫瘤的一系列臨床試驗大獲成功。一個全新時代開啟了,治愈腫瘤不再是夢。三年后的2018年8月28號,以默沙東的Keytruda(簡稱K藥,也叫帕博利珠單抗)和施貴寶Opdivo(簡稱O藥,也叫納武單抗)為代表的“PD-1/PD-L1免疫治療藥物”正式進入中國,令國內(nèi)廣大腫瘤患者和家人歡欣鼓舞,這代表以前很多無藥可治的晚期病人終于有了救命的“廣譜神藥”。免疫治療藥物如何“救命”——使腫瘤細(xì)胞“良民證”失效腫瘤免疫治療(Immuno-Oncology,IO)是通過調(diào)動機體的免疫系統(tǒng),增強抗腫瘤免疫力,從而抑制和殺傷腫瘤細(xì)胞。腫瘤免疫治療的代表性“PD-1/PD-L1藥物”是當(dāng)前腫瘤治療領(lǐng)域中最具前景的方向之一。PD-1抑制劑,包括PD-1抗體和PD-L1抗體,是一類免疫治療的新藥。主要的作用機制,是阻斷PD-1和PD-L1之間的相互作用,因為這兩個蛋白的相互作用,會幫助惡性腫瘤逃脫免疫系統(tǒng)的追殺,典型的“金蟬脫殼”。PD-1/PD-L1抗體,通過阻斷這種“欺騙的偽裝”,促進病人自身的免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤。簡單來說,腫瘤細(xì)胞為了逃避人體免疫的追殺,在自身表面產(chǎn)生了一種被稱為“PD-L1”的蛋白,相當(dāng)于一個假的“良民證”。這個蛋白與免疫細(xì)胞表面的PD-1蛋白相結(jié)合,就會讓人體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生“這是良民”的錯覺,從而放過腫瘤細(xì)胞,任其瘋狂繁殖。通過使用PD-1PD-L1抑制劑,使得腫瘤細(xì)胞的“良民證”失效(如上圖)。這樣腫瘤細(xì)胞就會被免疫細(xì)胞果斷識破,對其持續(xù)圍剿,從而達(dá)到病情緩解甚至治愈。PD-1/PD-L1是“萬靈神藥”嗎?——篩選病人是最大難題腫瘤免疫治療已成為繼手術(shù)、化療、放療、靶向治療后腫瘤治療領(lǐng)域的又一重要手段。但PD-1/PD-L1抑制劑在臨床實踐中卻面臨很多的問題,比如治療周期長,進口藥物費用高昂(美國的治療費用大約15萬美金/年,相當(dāng)于人民幣接近100萬)。中國目前看一年的費用也在50萬人民幣上下。貴也就算了,關(guān)鍵是——還不是對每個患者都有效!針對大部分實體瘤,PD-1抗體的有效率大概10?0%。用在不合適的人身上,不但不能緩解病情,還可能延誤病情,造成疾病進展。因此,全世界科學(xué)家、醫(yī)生和患者最關(guān)心的問題是:“神藥”在手,到底如何篩選合適的病人。如何判斷誰是“幸運兒”?——生物標(biāo)志物是最快速直接的手段生物標(biāo)志物(biomarker)作為最直接快速有效的檢測手段,為了讓患者能受到準(zhǔn)確有效的治療,生物標(biāo)志物就擔(dān)起了篩選患者、分類患者的重?fù)?dān),準(zhǔn)確找出有藥物響應(yīng)的患者,讓他們盡早接受最好的治療。目前研究較為深入的與PD-1抗體療效相關(guān)性較大的生物標(biāo)志物主要是1。PD-L1陽性表達(dá)情況(PD-L1伴隨診斷),2。腫瘤突變負(fù)荷(TMB),3.MSI和4。EBV。近期,由韓國科學(xué)家組成的研究團隊,在著名期刊NatureMedicine發(fā)表了一篇可以寫進教科書的胃癌免疫治療研究成果。他們在每個患者身上把這幾個生物標(biāo)志物:PD-L1、MSI、TMB、EBV都仔仔細(xì)細(xì)全測了一遍。結(jié)果發(fā)表在影響因子32.621的重量級期刊NatureMedicine上。不同的生物標(biāo)志物給出了非常不同但又非常有意義的結(jié)果。篩選“幸運兒”的標(biāo)志物有哪些?——這些標(biāo)志物都很優(yōu)秀1。PD-L1PD-L1是一種在腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)的蛋白,而免疫T細(xì)胞的表面表達(dá)PD-1蛋白。神奇的免疫治療其實就是通過單克隆抗體保護PD-1,因此,PD-L1蛋白高表達(dá)的腫瘤細(xì)胞無疑就是免疫治療的靶子?,F(xiàn)在這是最熱的免疫治療標(biāo)志物。相關(guān)臨床研究表明,PD-L1的表達(dá)與PD-L1/PD-1抑制劑的療效相關(guān),隨著PD-L1表達(dá)升高療效增加,疾病控制時間延長,而且預(yù)后改善。現(xiàn)已開展的很多關(guān)于PD-L1檢測的臨床試驗表明,PD-L1表達(dá)陽性對預(yù)測免疫治療在非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤、胃癌、食管鱗狀細(xì)胞癌等多瘤種的療效上都起到重要作用。2。MSI微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(Microsatelliteinstability,MSI)也是明星生物標(biāo)志物之一,微衛(wèi)星序列(Microsatellite,MS)在真核生物基因組中約占5%,是基因重組和變異的來源。MSI便是由于在遺傳物質(zhì)復(fù)制過程中,各種錯誤的累積所致。腫瘤細(xì)胞的DNA突變多表現(xiàn)在微衛(wèi)星序列異常,免疫細(xì)胞一眼就看出來有問題。MSI最大的問題是應(yīng)用很少,只有在很少的癌種很苛刻的條件下才能使用,而且對于樣本要求很高,很多時候需要手術(shù)或者穿刺。3。TMB腫瘤突變負(fù)荷(Tumormutationburden,TMB)是腫瘤組織每兆堿基中突變的數(shù)目。原理和MSI非常相似,只不過突變不在MS上,而在全基因組之中。因此,TMB高也是預(yù)測使用PD-1抗體是否有效的一個重要生物標(biāo)志物。只是TMB檢測更昂貴,而且檢驗標(biāo)準(zhǔn)非常不統(tǒng)一。而且不同癌種的TMB水平也很不一樣。另外年齡也是一個很大的影響因素,年齡越高TMB越高,會影響正常值。4。EBV最后,讓我們來看看文獻(xiàn)中新推薦的EBV標(biāo)志物,EBV就是EB病毒(Epstein-Barrvirus,EBV)。EBV是鼻咽癌和胃癌中經(jīng)常出現(xiàn)的外來入侵者。病毒的DNA會插入到人細(xì)胞DNA基因組序列中,導(dǎo)致細(xì)胞增殖異常。“明星標(biāo)志物”的評價指標(biāo)都有哪些?既要“挑得出”也要“挑得準(zhǔn)”“明星標(biāo)志物”可不是這么好當(dāng)上的,得經(jīng)過重重指標(biāo)的考驗,僅憑ORR(OverallResponseRate總體反應(yīng)率)還不能判斷,還得靠敏感性、特異性統(tǒng)計學(xué)指標(biāo)來統(tǒng)一評價。敏感性、特異性,主要反映診斷標(biāo)志物預(yù)測的能力,是一個標(biāo)志物準(zhǔn)或者不準(zhǔn)最直接的評價標(biāo)準(zhǔn),主要用于從已經(jīng)確定是癌癥患者的群體中,挑出可能有藥物響應(yīng)的那部分。敏感性是“挑得出”,特異性是“挑得準(zhǔn)”。根據(jù)文獻(xiàn)中提供的PD/SD/PR/CR的四種患者用藥效果,我們計算每一個生物標(biāo)志物的敏感性和特異性,得出:PD-L1的敏感性=100%,特異性=63.16?V的敏感性=40%,特異性=100%MSI的敏感性=40%,特異性=97.62%TMB的敏感性=42.86%,特異性=94.87%PD-L1的敏感性是滿分-“挑得出”,意味著每一個用藥有效的患者都被PD-L1這個標(biāo)記物挑出來了。而其它標(biāo)記物的敏感性都在40%上下,意味著有60%的有效患者被預(yù)測為無效,讓大部分用藥有效患者失去用藥的寶貴機會。當(dāng)然另外三個生物標(biāo)志物也有優(yōu)點,特異性高意味著“挑得準(zhǔn)”,挑出來陽性的患者都是對藥物有反應(yīng)的,沒有誤挑出來的。但是和漏診使患者失去了用藥的機會相比,寧愿多挑出一些也不能漏過。PD-L1的敏感性100%,患者不會漏診,大大提高了藥物的有效性,是優(yōu)秀的生物標(biāo)志物?!睢睢頟D-L1藥物如何脫穎而出?——“瑜亮之爭”奠定江湖地位當(dāng)默沙東公司開始啟動肺癌臨床項目時,他們覺得自己落后BMS(百事美施貴寶)好幾年,他們獲得快速批準(zhǔn)的機會只能是在一線治療中展示出非常好的響應(yīng)率。如何實現(xiàn)這一目標(biāo)是一大挑戰(zhàn),他們決定求助于新的生物標(biāo)志物——PD-L1的陽性表達(dá)。施貴寶則更看重另一個標(biāo)記物TMB,與TMB不同,PD-L1是PD1的天然配體,是藥物的作用位點。默沙東團隊希望通過選擇具有高水平PD-L1的腫瘤患者達(dá)到提高療效的目標(biāo)。這次他們的策略成功了,科學(xué)戰(zhàn)勝了商業(yè)利益。在一項名為Keynote-024的開放III期臨床試驗中,PD-L1表達(dá)>50%的非小細(xì)胞肺癌患者中,和化療相比,Keytruda(Merck公司的抗PD-1藥物)降低了50%的疾病進展風(fēng)險和40%的死亡風(fēng)險。Keytruda相比化療,PFS(無進展生存期,12.5對6個月)和OS(總生存期,30對14.2個月)都有顯著提高!而施貴寶的臨床試驗由于選擇了錯誤的標(biāo)記物宣告失敗。這場BMS和Merck之間的瑜亮之戰(zhàn)奠定了PD-L1蛋白標(biāo)記物伴隨診斷的王牌江湖地位。默沙東之后的多個癌種的臨床試驗都在依據(jù)PD-L1的陽性表達(dá)而展開,據(jù)最近的一項美國主流醫(yī)生的調(diào)查結(jié)果,在非小細(xì)胞肺癌的一線治療前,73%的醫(yī)生非常愿意(verylikely)選擇PD-L1檢測,27%的醫(yī)生很愿意(likely)選擇PD-L1檢測,不選擇檢測的醫(yī)生比例是零。而如今PD-1作為一個可以對應(yīng)于多種癌種,并有顯著治療效果的藥物,已經(jīng)得到了美國FDA的審核,PD-L1非小細(xì)胞伴隨診斷被收入美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NationalComprehensiveCancerNetwork,NCCN)臨床實踐指南之中,NCCN是臨床醫(yī)生人人必讀的指南,臨床診斷和治療常以指南內(nèi)容為金標(biāo)準(zhǔn)?!睢睢頟D-L1缺點如何克服?腫瘤捕手可精準(zhǔn)挑出獲益人群目前病理上PD-L1檢測雖然有效,但還不是完美的。有以下幾個缺點:不夠標(biāo)準(zhǔn)化:病理的判讀還是過于依賴病理醫(yī)生的個人經(jīng)驗。假陰性:越來越多的數(shù)據(jù)證明IHC的結(jié)果有比較多的假陰性,尤其在活檢穿刺的樣品。由于PD-L1表達(dá)在組織上的空間異質(zhì)性,穿刺樣品由于組織量的局限,經(jīng)常導(dǎo)致假陰性。無法取得組織。大約有40%的患者因為不愿意,或者實際操作的原因,都獲得不到組織樣本。即使有了組織樣本,由于時效性以及取樣痛苦性,不能經(jīng)常獲得動態(tài)、實時的數(shù)據(jù)。針對這一問題的解決方案就在于液體活檢。利用靈敏的液體活檢CTC檢測技術(shù),可以檢測出游離于外周血中的腫瘤細(xì)胞,再進行分析,就精準(zhǔn)可以測出CTC上的PD-L1表達(dá)。比如中科院的腫瘤捕手CTCPD-L1伴隨診斷技術(shù),應(yīng)用準(zhǔn)確定量的納米醫(yī)學(xué)免疫熒光技術(shù),可以做到更精準(zhǔn)的PD-L1表達(dá)分析,從而挑出獲益人群。這個技術(shù)只需抽血,就可以指導(dǎo)患者是否需要采用“抗癌神藥”,可重復(fù)檢測,具有高靈敏度、高特異性、操作簡便、動態(tài)實時的優(yōu)點,把PD-L1伴隨診斷技術(shù)推向了新的高度。在2018年ASCO會議上,腫瘤捕手團隊發(fā)布了和恒瑞、信達(dá)等中國藥企合作的PD-1藥物在消化道腫瘤臨床試驗結(jié)果,顯示CTCPD-L1伴隨診斷檢測與藥物具有高相應(yīng),可以將平均不到20%的反應(yīng)率提升到64%??茖W(xué)就是這樣,不斷進步,不斷前行。目前國際上,利用CTCPD-L1伴隨診斷(CompanionDiagnostics)細(xì)分患者群體,確定最佳治療策略,有助于將PD-1/PD-L1藥物推向一線,推向更早期,這就是腫瘤患者真正春天的到來。參考文獻(xiàn)KimST,CristescuR,BassAJ,etal.ComprehensivemolecularcharacterizationofclinicalresponsestoPD-1inhibitioninmetastaticgastriccancer`J`。NatureMedicine,2018.YueC,JiangY,LiP,WangY,XueJ,LiN,LiD,WangR,DangY,HuZ,YangY,XuJ。DynamicchangeofPD-L1expressiononcirculatingtumorcellsinadvancedsolidtumorpatientsundergoingPD-1blockadetherapy。Oncoimmunology.2018.